トリプルネガティブ乳がん治療の新薬「トンダウィ」が承認された。なぜこれらの薬は「生物ミサイル」と呼ばれるのでしょうか?

トリプルネガティブ乳がんの革新的な治療薬「トルナビ」が中国で販売承認された。これは Trop-2 を標的とする世界初かつ唯一の承認済み ADC 薬です。トリプルネガティブ乳がんの何がそんなに厄介なのでしょうか?なぜこれらの薬は「生物ミサイル」と呼ばれるのでしょうか?

記者 宋 孟 執筆 劉 昭 編集

ニューメディア編集者/李雲鋒

国家薬品監督管理局（NMPA）の公式ウェブサイトで6月10日に発表された最新の発表によると、ゴサルツズマブ注射剤は、これまでに少なくとも2回の全身治療（少なくとも1回は転移性疾患に対する治療）を受けたことがある切除不能な局所進行性または転移性のトリプルネガティブ乳がんの成人患者の治療薬として販売が承認された。

(スクリーンショット出典: 国家医薬品局ウェブサイト)

ゴキサツズマブ（トンダビル）は、エベレスト・メディシンズ社によって中国での販売が承認された初の革新的な医薬品です。これは、Trop-2を標的とする世界初かつ唯一の承認済みADC薬（抗体薬物複合体）でもあります。国家薬品監督管理局は2021年5月に生物製剤の販売承認申請を受理し、優先審査を許可した。 Todaviは今年第4四半期に正式に商品化される予定です。

最も治療が難しい乳がん

世界保健機関の国際がん研究機関（IARC）が2021年2月に発表した最新の世界のがん負担データによると、2020年の世界における乳がんの新規症例数は226万人に達し、肺がんの220万人を上回った。主に女性に発症する乳がんは、新規患者数で「世界一のがん」となっている。国務院が発表した「中国女性発展要綱（2021～2030年）」では、乳がんの予防と治療に対する意識を大幅に向上させ、総合的な予防と治療能力を継続的に強化することが、女性の健康分野における主要目標の一つに挙げられている。

乳がんには多くの種類がありますが、トリプルネガティブ乳がんは生存率が低く、予後も比較的悪いと言われています。しかし近年、「生物学的ミサイル」として知られるADC薬がトリプルネガティブ乳がん患者に新たな希望をもたらしている。

北京大学人民病院乳腺センター所長で教授の王樹氏は、長年にわたり乳がんの分野に深く関わっており、日々の仕事の中で乳がんを患う多くの女性と接している。 「外来診療所に来る女性の多くは、診断結果を知った後、最初にトリプルネガティブ乳がんかどうかを尋ねます。これは、彼女たちがトリプルネガティブ乳がんについて学び、非常に恐れていることを示しています。」王樹氏は、2021年10月に北京科学技術記者・編集者協会が主催した「科学の声：乳がんの予防と治療および医薬品技術革新」イベントでこう述べた。

エストロゲン受容体（ER）、プロゲステロン受容体（PR）、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）が陰性の乳がんは、トリプルネガティブ乳がんと呼ばれます。このタイプの乳がんには、若年発症、再発率の高さ、侵襲性の高さという 3 つの大きな特徴があります。これは乳がんの中で最も「治療が困難ながん」です。トリプルネガティブ乳がんは、乳がん全体の約10%～20.8%を占めます。 2020年に中国で新たに乳がんと診断された人は約41万人でした。この比率に基づくと、トリプルネガティブ乳がんの新規患者数は約4万人～8万人と推定されます。

かつては、乳がんを治療する比較的直接的な方法は、外科的切除しかありませんでした。現在では、化学療法、標的療法、免疫療法、内分泌療法など、さまざまな治療法があります。しかし、トリプルネガティブ乳がんはエストロゲン受容体（ER）とプロゲステロン受容体（PR）が陰性であるため、内分泌療法の有効性は限られています。ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）が陰性であるため、標的療法は限られており、現在のところ唯一の全身治療法は化学療法です。

トリプルネガティブ乳がんに対する免疫薬および標的薬の研究はまだ進行中です。現在、臨床研究において比較的成功している方向性は、PARP 阻害剤と免疫抑制剤の 2 つです。そのうち、PARP 阻害剤は、DNA 組み換え修復に作用する BRCA 遺伝子の変異を持つ患者に使用されています。しかし、トリプルネガティブ乳がん患者のうちこの遺伝子変異を持つのはわずか10％程度なので、対象となる患者は比較的少ないです。

免疫療法の別の方向性が、乳がんの治療における新たな概念を開拓しました。自己免疫を介して腫瘍を抑制する理論的根拠があり、トリプルネガティブ乳がんの治療薬として国際的に承認されています。しかし、国内での臨床試験はまだ進行中であるため、国内の患者はまだこの薬を利用できない可能性があります。

近年、「生物ミサイル」として知られるADC薬が腫瘍を正確かつ効果的に殺傷できるようになり、トリプルネガティブ乳がん患者に新たな希望をもたらしている。

「生物ミサイル」の特徴

ADC 薬剤、または抗体薬物複合体は、特定のリンカーを介して標的特異的モノクローナル抗体と致死性の高い細胞毒性薬剤を結合させた標的生物学的製剤の一種です。モノクローナル抗体は、小分子細胞傷害性薬剤を標的の腫瘍細胞に効率的に輸送するためのキャリアとして使用されます。

全体の構成から見ると、ADC 薬にはまず抗体部分が必要です。抗体部分は敵を識別するために使用され、いわゆる抗原認識に使用されます。 2番目の部分は細胞毒性薬です。 3 番目の部分は、上記の 2 つを接続するリンカーです。

「ADC薬は腫瘍細胞にとって毒のある矢のようなものだと簡単に理解できます。その中でモノクローナル抗体は矢の本体、細胞傷害性薬は矢じりに塗られた毒、リンカーは矢じりに毒を固定する接着剤のようなものです。」人民解放軍総合病院腫瘍科主任医師で教授であり、長年にわたり乳がんの分野にも深く関わってきた王涛氏が紹介した。

それに比べて、従来の化学療法薬は、癌細胞を含むすべての細胞を治療する際に、1 つの細胞を残すよりもむしろ、誤って 1,000 個の細胞を殺してしまう傾向があり、「1 つの損失はすべての損失を意味する」という効果があります。 ADC薬が「生物ミサイル」と呼ばれるのは、その特徴として「泥棒の巣」を直撃し、がん細胞を直接捕らえて効力を発揮できるからです。

王涛教授は、ADC薬は小分子細胞傷害性薬の腫瘍殺傷特性を保持しながら、オフターゲット効果によって引き起こされる毒性副作用を効果的に軽減するため、近年、精密腫瘍治療の分野で注目されている研究分野の1つになっていると付け加えた。

乳がんを攻撃する3つの「生物ミサイル」

すでに 100 年前に、有名な免疫学者ポール・エールリッヒは、「魔法の弾丸」を通じて毒性のある薬剤を微生物や腫瘍細胞に標的送達するという概念を提唱しました。 ADC 薬の研究開発の歴史は 100 年近くありますが、急速な開発が進むようになったのはここ 10 年ほどのことです。実際、2つの医薬品成分を組み合わせることは、研究開発と技術の面で非常に困難です。

「ADC薬のリンカーも非常に重要です。リンカーは緩すぎてもきつすぎてもいけません。緩すぎると、攻撃すべきがん細胞に到達する前に外れてしまい、副作用が現れます。きつすぎると、攻撃すべきがん細胞に到達したときに細胞毒性薬ががん細胞に入り込んでも放出されず、治療効果が現れません。」王涛教授は嘆いた。

王涛教授によると、現在世界には691種類のADC薬があるが、そのうち市場に出回っているのは12種類だけだ。ただし、開発中のものも多数あります。開発段階にある新しい ADC 候補薬は約 245 種類あり、そのうち 15% が臨床第 II 相 / III 相試験中です。

乳がんに関しては、現在世界中で市販されている 12 種類の ADC 薬のうち、3 種類が乳がんの治療に使用されています。これは乳がん患者と医師にとって朗報です。

これら 3 つの ADC 薬のうち、トラスツズマブ エムタンシン (T-DM1) は第一世代の ADC 薬であり、2011 年に国際的に販売が承認されました。2 番目の DS-8201 は、HER2 陽性進行乳がんの治療薬です。 T-DM1と同じ対象者をターゲットとしていますが、医薬品の研究開発においては第2世代、第3世代にまで達しています。

3 番目のタイプはゴサルツモマブで、T-DM1 や DS-8201 とは異なり、異なる抗原を標的とします。 HER2陽性乳がんは乳がんの20%～30%を占めます。ゴサルタンは Trop2 抗原を標的としており、乳がん患者では Trop2 発現が陽性となる患者が多くいます。将来的には、ゴサルタンはトリプルネガティブ乳がんに有効であるだけでなく、ホルモン依存性乳がんもTrop2を発現しているため、ホルモン依存性乳がんにも一定の効果があると考えられます。この分野の研究は現在進行中です。

△ ゴサルツモマブの模式図（画像出典 / www.trodelvy.com）

新薬の研究開発には無限の余地がある

「ADCのような革新的な医薬品は、第一に研究開発が難しく、第二に模倣も困難です。このような医薬品は模倣が容易ではないため、オリジナルのADC医薬品は患者にとっても医薬品開発全体にとっても非常に重要です。」王涛教授が説明した。

長年ADC医薬品の研究開発に携わってきたエベレストの腫瘍学/免疫学部門の最高医療責任者であるShi Yang氏も、ADC医薬品の合成全体の構成には多くの比率があり、抗体、細胞毒性薬、リンカーが一緒に組み合わされて重要な役割を果たす必要があると述べた。このため、ADC 薬の開発には多くの失敗を経て約 40 年かかります。

同時に、医薬品開発におけるすべてのリンクは非常に重要です。なぜなら、各リンクのデータは継続的な調査から得られるものであり、医薬品が臨床現場でどの程度効果的であるかを判断するには、一連のテストと検証が必要だからです。

「企業の観点から言えば、臨床ニーズを出発点とすることで、当社の研究開発の優位性を活用し、医師が患者の治療や生存期間の延長のための新たな選択肢を見つけたり、海外から真に革新的な医薬品を導入したり、ボトルネックを回避したりすることを支援できる」とShi Yang氏は紹介した。

現在、世界中で多くのADC薬が開発中です。 ADC 薬剤の研究開発設計概念全体においては、細胞表面の特定の抗原を標的とする化学薬剤を運ぶ抗体のほか、抗体と複合体の組み合わせ、将来的には抗体と免疫抑制剤の組み合わせなど、さまざまな方法があります。これらは、ADC 薬剤の今後の開発方向です。 ADC 薬剤の合成には無限の余地があり、治療できる腫瘍の種類は乳がんに限定されません。

中国抗癌協会リハビリテーション委員会委員長で、これまで3回がんと診断されながらも常に前向きな人生を送ってきた石安立教授は、ため息をつくことなくこう語った。「39歳で初めて乳がんと診断されたとき、パニックと不安を感じました。しかし、70歳で再びがんと診断され、それがトリプルネガティブ乳がんだったとき、私はそれほどパニックにはなりませんでした。なぜなら、医療技術と科学技術が絶えず進歩し、今ではこの病気を治療するための手段や薬がたくさんあるからです。早期診断と早期治療により、初期の乳がんも治癒することができます。」

王涛教授は、適切な治療薬は病気が患者に侵入するのを防ぐ医師にとっての武器のようなものだと語った。昔、治療薬がなかった頃、医師たちは無力でした。しかし、研究開発能力の向上と国家医薬品審査部門の強力な措置により、医薬品の革新は以前よりもはるかに速くなりました。

さらに、王淑教授は「トリプルネガティブ乳がんは不治の病ではない。すべての標的薬がなくても、化学療法を最適化することはできる。現在では、より多くの標的薬、免疫薬、ADC薬がある。トリプルネガティブ乳がんの治療には最善はなく、より良いものしかないと私は信じている」と強調した。 ■

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（この記事は、2021年10月12日に開催された「科学の声：乳がんの予防と治療および医薬品技術の革新」イベントでの専門家の講演からまとめたものです）

制作：サイエンス・セントラル・キッチン

制作：北京科学技術ニュース |北京科学技術メディア

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