私たちの免疫システムはなぜこれほどまでに異なるのでしょうか?

制作：中国科学普及協会

著者: 李娟

プロデューサー: 中国科学博覧会

同じウイルス感染に直面しても、人によって影響が異なることは誰もが知っています。抗体を生成してウイルスを簡単に排除できる人もいれば、重度の免疫反応によって深刻な影響を受け、集中治療を必要とする患者になる人もいます。この違いは、さまざまな免疫細胞の活性や増殖能力の違いなど、個人の免疫システムの状態に深く関係しています。

実際、人々の免疫システムは病原体と戦ったり、癌細胞を検出したりする際に大きな違いを示しており、これを私たちはよく「抵抗力」の違いと呼んでいます。では、個人や集団の免疫システムの違いを引き起こす要因は何でしょうか?

環境と遺伝が共同して免疫の違いを引き起こす

簡単に言えば、環境要因と遺伝的要因が共同して人間の免疫システムの多様性を形成します。

図1 ヒトの免疫状態の多様性

（画像出典：文献[1]からの中国語訳）

1 つ目は、環境要因が免疫システムの多様性に与える影響です。

食生活、喫煙、地域の気候、空気の質、細菌やウイルスの感染歴、ワクチン接種歴、体内の共生細菌叢の状態など、私たちの日常生活の習慣や私たちが住んでいる環境はすべて環境曝露を構成します。

もう一つの重要な推進要因は遺伝的要因です。

遺伝的要因とは、人類の長い進化の過程で免疫に関わる遺伝子が変異するという事実を指します。世代から世代へと蓄積され、人種や個人によって多様な免疫システムが形成されてきました。

環境曝露と免疫多様性

環境暴露にはさまざまな方法があります。次に、食事、汚染、細菌叢、ウイルス感染の歴史の観点から、免疫多様性への影響について議論します。

食事: 健康な免疫機能には適切な栄養が不可欠です。特に子供の場合、深刻な栄養不足は免疫不全につながる可能性があります。いくつかの研究では、食事は微生物叢、体重、その他の要因の変化を通じて間接的に免疫反応に影響を与える可能性があることを示唆しています。例えば、塩分の多い食事や脂肪の多い食事は、正常な免疫機能にある程度影響を及ぼします。

汚染: 日常生活における食品汚染や工業化学物質による汚染も免疫系に影響を及ぼす可能性があります。臨床データにより、大気汚染と産業化学事故が炎症性疾患と関連していることが確認されています。もう一つの強力な証拠は喫煙です。喫煙は炎症を引き起こし、自己免疫状態の変化を誘発します。喫煙者は血清中の免疫グロブリン濃度全体が低く、ナチュラルキラー細胞（免疫細胞のひとつ）の機能活性が低下します。

微生物叢: 環境中の微生物叢であれ、体内の腸内細菌叢であれ、肉眼では見ることはできませんが、人間の免疫システムを形成する上で重要な役割を果たしています。例えば、幼少期に農場環境で生活することは喘息の発症を防ぐ効果があります。腸内細菌叢と病気の関係も大きな注目を集めています。腸内細菌叢による免疫システムの調節は、最近注目されている研究テーマの一つです。しかし、一部の学者は、微生物の多様性は主に「傍観者相関」であり、病原性因子に対する免疫システムの反応と同時に発生する可能性があると考えています。言い換えれば、腸内細菌叢の変化は複数の影響要因の統合の結果である可能性があり、直接的な病原性要因と免疫システムの変化を結び付けていると考えられます。

ウイルス感染の歴史: 人類は何千年もの間ウイルスと共進化してきました。その間、一部のウイルスは私たちのゲノムに組み込まれ、他のウイルスは生涯にわたる慢性感染を確立しました。信じられますか？広範囲にわたる血清学的分析により、人はいつでも約 10 種類の異なるウイルスに対する抗体を持っていることがわかっています。人間は毒性の低いウイルスに絶えず再感染しており、それが免疫反応を誘発し、免疫細胞の割合と機能に適応的な変化を引き起こすこともあります。したがって、ウイルスは遺伝的レベルと獲得的適応レベルの両方で集団免疫の多様性の形成に関与しています。

遺伝的多様性と免疫多様性

遺伝的変異は免疫の多様性を形成する上で重要な原動力です。今日では、現代の技術を組み合わせることで、人間の免疫多様性の遺伝的基礎をより深く理解できるようになりました。

進化と移住の長い過程において、初期のユーラシア人と現在絶滅した古代人類（ネアンデルタール人やデニソワ人など）の祖先、あるいは現代人の集団間の混血により、病原体圧力に対処できる好ましい遺伝的特徴が生み出された。

以下の研究（図 2）では、アフリカ系またはヨーロッパ系の正常で健康な人 175 名が選ばれました。この研究では、マクロファージが発現する遺伝子の約9.3%が、細菌感染に抵抗するための遺伝子調節反応において祖先系統に関連した差異を示していることが判明しました。彼らのうち、アフリカ系の人々はより強い炎症反応とより少ない細胞内細菌増殖を示した。研究者たちは、自然選択によって生じた集団免疫の違いの大部分は遺伝子によって制御されていると考えています。

図2 生細菌感染に対するマクロファージの一次反応におけるアフリカ系とヨーロッパ系の遺伝的祖先の役割

（画像出典：文献[4]からの中国語訳）

人類の主要なライフスタイルの変遷（狩猟採集から農耕へなど）や過去の疫病の歴史に関する遺伝学的研究からも、人間の免疫機能や免疫の多様性の変化に関する重要な情報が得られます。

典型的な例としては、マラリア流行地域で出現したマラリアリスクを軽減する遺伝子変異や、アフリカの集団で出現したアフリカ睡眠病に対する防御を与える対立遺伝子が挙げられます。

その他の最近の研究では、自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎）に関連する遺伝子は、異なる集団間で非常に顕著な発現の違いがあることが示されています。アフリカ系アメリカ人とヨーロッパ系アメリカ人の間では、自己免疫疾患の発症率や重症度に大きな違いがあります。これはまた、祖先からの遺伝的特徴と免疫反応の違いとの間の関連性を明確に示しています。

上記の環境要因と遺伝要因に加えて、年齢と性別も免疫の多様性を促進する重要な内部要因です。

年齢と免疫の多様性

年齢は免疫の多様性を左右する最も強力な要因の一つです。よくある例としては、幼い子供や高齢者は、10代の若者や働き盛りの人よりも病気になる可能性が高いということです。

人生の早い段階では、侵入する病原体に対する最初の防御線は、好中球、単球、マクロファージ、樹状細胞などの細胞を含む自然免疫システムです。出生時には、私たちの生来の免疫システムは未熟です。これはおそらく、胎児が母親の子宮内の環境に適応し、発育中に多くのストレス反応を回避する必要があるためです。これは、新生児、特に未熟児が細菌やウイルスの感染に対してより感受性が高い理由でもあります。

加齢とともに、造血幹細胞の活性低下、胸腺変性、抗ウイルス反応の弱体化、免疫細胞系統の分化の変化、白血球の減少、遺伝子変異のリスク増加など、人間の免疫システムは徐々に変化します。

そのため、免疫システムが徐々に老化するにつれて、高齢者の感染症に対する抵抗力も低下します。異常な免疫反応によっては炎症を悪化させ、他の病気を引き起こす可能性もあります。さらに、免疫の老化により、よく知られている水痘帯状疱疹ウイルスなどの潜伏ウイルスが活性化する可能性があり、その活性化により帯状疱疹や慢性神経痛を引き起こす可能性があります。

図 3 この図は、季節性インフルエンザまたはパンデミックインフルエンザのデータに基づいており、女性の免疫システムの感染に対する反応の強さが 7 つのライフステージでどのように異なるかを示しています。 (a) 女性の 7 つのライフステージ。 (b) 季節性インフルエンザまたはパンデミックインフルエンザの流行時の1,000人あたりの死亡者数の曲線。 （c）インフルエンザに対する免疫反応の強度の変化。

（画像出典：文献[5]からの中国語訳）

将来、科学者は、免疫システムの構成と機能が人の生涯を通じてどのように変化するかを理解するために、まだ多くの研究を行う必要があります。しかし、人間の免疫の多様性について語るとき、年齢は明らかに重要な要素です。

性別と免疫の多様性

性別も免疫システム機能の違いの要因となります。

複数の研究により、男性と女性の免疫反応は大きく異なり、自己免疫疾患、悪性腫瘍、感染症にかかりやすく、ワクチン接種の結果にも影響することがわかっています。

たとえば、自己免疫疾患の 80% は女性に発生します。男性の悪性腫瘍による死亡リスクは女性のほぼ2倍です。季節性インフルエンザワクチンに対する女性の抗体反応は男性の少なくとも2倍です...

性別による免疫の違いは、免疫細胞の数や活性、サイトカイン、基礎免疫グロブリンのレベルなど、さまざまな側面に反映されています (図 4)。

図 4 生涯を通じて見られる人間の男性と女性の免疫システムの違いと変化。

（画像出典：文献[6]からの中国語訳）

これらの違いは遺伝、ホルモン、環境の組み合わせの結果であり、年齢とともに変化します。現在の研究は、性染色体遺伝子と性ホルモンという 2 つの領域に焦点を当てています。

性染色体遺伝子に関しては、X染色体上に多数の免疫関連遺伝子が存在し、それによって性別による免疫の違いを説明できることがすでにわかっています。

性ホルモンに関しては、性ホルモン（エストロゲン、プロゲステロン、アンドロゲン）は免疫反応の調節因子として機能します。さらに、ステロイドホルモン受容体（ホルモンの標的細胞上に存在し、ホルモンに特異的に結合できるタンパク質の一種）は、さまざまな種類の免疫細胞（NK 細胞、マクロファージ、樹状細胞、T 細胞など）上に存在します。これらの受容体の密度、分布、種類の違いが、男性と女性の免疫機能の違いの原因となる可能性もあります。

環境と遺伝のどちらの要因の方が大きな影響を与えるのでしょうか?

環境と遺伝が免疫システムの多様性に与える影響を理解した後、どのタイプの要因が免疫の多様性に大きく貢献するのか疑問に思うかもしれません。

研究者らは、一卵性双生児（ほぼすべての遺伝子を共有）と二卵性双生児（約半分の遺伝子を共有）の免疫に関するさまざまな指標を比較することで、人間の免疫システムにおける多くの重要な違いは非遺伝性の環境要因によって引き起こされ、これらの違いは加齢とともに拡大することを発見した。研究者たちは、健康な人間の免疫システムは、病原体、腸内細菌叢、栄養素などの環境要因の変化に常に適応し、遺伝的要因の影響を隠すと考えています。

先天性免疫を適応免疫とは別に見ると、個々の適応免疫細胞のパラメータは主に環境への曝露によって左右されるのに対し、先天性免疫細胞のパラメータは遺伝的変異の影響をより強く受けることが研究で判明しました (図 5)。

図5 個々の免疫システムにおける多様性の源。さまざまな要因が獲得免疫と自然免疫に異なる影響を及ぼします。

画像出典：参考文献[9]から改変した中国語版

結論

要約すると、人間の免疫システムの構成要素と機能は動的に変化しています。どちらも内部刺激と外部刺激に反応する必要があるため、一部の学者はそれらを感覚システムと比較しています。上記の推進要因がどのように相互作用し、個人の免疫システムを形成するかを明らかにすることは、免疫学研究の主要なテーマです。

免疫システムの個人差とそれが健康に与える影響を理解することは、人が免疫関連疾患にかかりやすいかどうか、または感染症のリスク要因であるかどうかを判断するのに役立ちます。

現在では、免疫分析技術や全ゲノム技術の助けにより、人間の血液やリンパ節から免疫成分情報を得ることが容易になっています。しかし、免疫システムの多様性の原因となるメカニズムを解明するにはまだ多くの未知の部分があり、さらなる発見が待たれています。

編集者：郭 雅新

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