免疫システムでがんと戦うには？免疫チェックポイントが鍵

私たちの体内の免疫細胞は、腫瘍が現れたときに最も自然な防御の傘となります。放射線療法、化学療法、その他の手段が登場する前は、腫瘍を特定して除去するには免疫システムに頼るしかありませんでした。残念ながら、ほとんどの場合、免疫システムは狡猾な腫瘍細胞に抵抗できず、失敗に終わります。

現在急成長している腫瘍免疫療法は、薬物や遺伝子編集技術によって免疫細胞を再び活性化させ、体内の健康な細胞を傷つけずに腫瘍細胞を正確に特定して破壊しようとする、基本への回帰である。この種の薬剤の開発における重要な原則の 1 つは、免疫細胞に特有の免疫チェックポイントです。よく耳にするペンブロリズマブ、ニボルマブ、レリズマブ、カンデルズマブ、カレリズマブなどの薬は、すべて免疫チェックポイントを標的とするように設計されています。ほぼ毎年、免疫チェックポイントを標的とした新たなモノクローナル抗体や多重抗体が市場に投入されており、臨床試験が行われている薬剤は126種類に上ります。

図1. 市販されている免疫チェックポイントを標的とした抗腫瘍薬（画像はMedSciより）

腫瘍の発生率は非常に高く、このタイプの新しい抗腫瘍薬がますます普及しているため、私たち一人一人が免疫チェックポイントとは何かを理解する必要があります。これらさまざまなモノクローナル抗体は何を意味するのでしょうか?免疫チェックポイントとどう関係するのでしょうか?そうすれば、腫瘍に直面する必要があるときに、何も分からないままにならずに済みます。

1.免疫チェックポイント：免疫細胞による無差別な人々の殺害からの保護

免疫細胞は外来の細菌やウイルスに対する最も重要なバリアですが、敵と味方の区別がつかなくなったり、執着的になったりすると、アレルギー、自己免疫疾患、サイトカインストームなどを引き起こすなど、私たちにとって耐え難い結果をもたらします。私たちの免疫システムは、免疫細胞が私たち自身の細胞を攻撃しないようにし、病原体を排除した後すぐに停止するようにするためにさまざまな方法を進化させており、免疫チェックポイントを設定することもその方法の1つです。

免疫チェックポイントとは、免疫細胞が過剰に興奮すると「殺される」または抑制される現象を指します。免疫細胞の表面には、有名なPD1、CTLA4などを含む特殊なタイプの免疫チェックポイントタンパク質があり、免疫細胞の興奮度合いを表し、他の細胞による検査の対象にもなります。発現レベルが高すぎる場合は、免疫細胞を制御する必要があります。

すごいですね。でもどうやってコントロールするんですか？細胞はどのようにして互いに通信するのでしょうか?実際、それは非常に単純です。免疫細胞が運ぶ免疫チェックポイントタンパク質は、多くの場合、自身のアポトーシスを誘導するタンパク質であり、つまり、免疫チェックポイントタンパク質は自殺シグナルを伝達するのです。私たちの細胞の多くには、免疫チェックポイントタンパク質と対になる標的タンパク質があります。両者がペアになると、自殺シグナルが免疫細胞に伝達され、免疫細胞が死滅します。免疫細胞が興奮するほど、それらが運ぶ免疫チェックポイントタンパク質が多くなり、露出されて「殺される」可能性が高くなります。これが免疫チェックポイントが免疫細胞の誤った行動を防ぐ原理です。

2.腫瘍細胞は免疫チェックポイントを介して免疫細胞のアポトーシスを開始することもできる

免疫チェックポイントの出発点は良いのですが、残念ながら、狡猾な腫瘍細胞によって悪用されてしまいます。腫瘍細胞の表面にも、免疫チェックポイントの標的タンパク質が多数発現しています。もともと興奮していた免疫細胞は、腫瘍細胞を排除するためにやってくるはずだった。しかし、両者の表面タンパク質が接触すると、免疫細胞の免疫チェックポイントタンパク質が活性化され、自殺シグナルが放出され、免疫細胞は無駄に死滅し、腫瘍細胞はそのまま残ります。

このため、免疫チェックポイントタンパク質を保護するモノクローナル抗体が誕生しました。モノクローナル抗体の正式名称はモノクローナル抗体であり、免疫チェックポイントタンパク質を特異的に認識する非常に純粋な抗体です。認識されると、まるで安全ヘルメットをかぶせたかのように、免疫チェックポイントタンパク質に結合します。保護された免疫チェックポイントタンパク質は腫瘍細胞に結合できないため、免疫細胞は自然に正常に機能し、これらの奇妙な腫瘍細胞を完全に排除することができます。これらのモノクローナル抗体の存在により、他の細胞による免疫細胞のチェックが阻止されるため、このタイプのモノクローナル抗体は総称して免疫チェックポイント阻害剤と呼ばれます。

3.免疫チェックポイント阻害剤の開発の難しさは、有効性と安定性の向上にある

免疫チェックポイント阻害剤は免疫細胞の力を解き放つように聞こえますが、臨床現場では、このタイプの薬剤を使用した後に長期的かつ効果的な癌制御が得られる患者はわずか**10〜30%**です。 **なぜこれほど多くの患者がこの治療法に反応しないのでしょうか?一定期間治療を受けた後に薬剤耐性を発症する患者がいるのはなぜですか?その主な理由は、免疫チェックポイント阻害剤の有効性は、腫瘍微小環境、腫瘍抗原構造、免疫細胞の数と機能、細胞内シグナル伝達の正常性など、多くの要因の影響を受け、これらの要因が頻繁に変化するため、免疫チェックポイント阻害剤が長期的に効果を発揮することがより困難になることです。

最も典型的な例は、リンパ球表面の免疫チェックポイントタンパク質がモノクローナル抗体によって保護されると、他の免疫チェックポイントタンパク質の発現を刺激し、意図的に他の細胞に認識される機会を増やし、自身の活性を低下させるというものです。リンパ球がなぜこのような行動をとるのかは誰にも分かりませんが、免疫チェックポイント阻害剤の有効性が大幅に弱まることは間違いありません。

上記の理由から、科学者は 2 つの免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせて使用​​したり、免疫チェックポイント阻害剤を他の治療法と組み合わせたりして、治療の有効性と安定性をある程度まで高め始めました。

チェックポイント阻害剤は免疫細胞の監視と制御をブロックするので、過剰な免疫反応を引き起こすのではないか、と尋ねる友人もいるかもしれません。そうです、免疫チェックポイント阻害剤の副作用には、皮膚への悪影響、下痢、腸炎、肺炎、関節痛などがあり、これらはすべてリンパ球の過剰な活性化に関連しています。したがって、薬の投与量とタイミングは非常に重要です。

腫瘍細胞と免疫細胞の戦いは、武術小説の達人同士の決闘のように、決して終わることはありません。両者が互いに新たな動きを見せるたびに、研究者や医師はそれぞれの動きを分析して免疫細胞が優位に立てるよう支援しようと努めている。免疫チェックポイントは、抗がん剤を設計する研究者にとって常にインスピレーションの源となっています。免疫チェックポイント阻害剤の治癒率がさらに高まり、がんに苦しむ人がさらに増えることを願っています。

参考文献

Liu J、Chen Z、Li Y、Zhao W、Wu J、Zhang Z。腫瘍免疫療法におけるPD-1/PD-L1チェックポイント阻害剤。フロント薬理学。 2021年9月1日;12:731798.土井：10.3389/fphar.2021.731798。 ID: 34539412; PMCID: PMC8440961。

Guo H、Bai R、Cui J. Zhongguo Fei Ai Za Zhi 。 2020;23(2):101-110.土井:10.3779/j.issn.1009-3419.2020.02.05

この記事は、科学普及中国星空プロジェクトの支援を受けた作品です。

著者: 趙北

査読者：王震、中国医学科学院癌病院胸部外科副主任医師

制作：中国科学技術協会科学普及部

制作：中国科学技術出版有限公司、北京中科星河文化メディア有限公司

出典: 星空プロジェクト