新しい鎮痛剤は依存症のリスクなしに何百万人もの患者に恩恵をもたらす可能性がある

サマンサ・マッシュ

著者：Duan Yuechu、Huang Yanhong

今日の社会では、痛みの問題、特に慢性的な痛みが多くの人を悩ませており、患者の生活に大きな苦痛と不便をもたらしています。しかし、医学研究の継続的な進歩により、新しいタイプの鎮痛剤の出現が痛みを抱える患者に新たな希望をもたらしました。

最近、サイエンティフィック・アメリカン誌は「依存症のリスクなしに、何百万人もの患者に恩恵をもたらすと期待される新しい鎮痛剤」と題する記事を掲載し、大きな注目を集めた。この記事の著者は、科学分野を専門とする上級ライターのマーラ・ブロードフットです。彼女は博士号を取得しています。彼女は遺伝学と分子生物学の博士号を取得しており、複雑な医学研究の結果を、一般の読者が謎を理解できるように、シンプルで分かりやすい方法で解釈することができます。

記事で言及されている新しい鎮痛剤はもともとVX-548と呼ばれており、痛みのメカニズムに関する科学者の徹底的な研究に基づいて開発されました。私たちの体には痛みを伝える神経細胞が多数存在します。これらは高度な警報システムのように機能し、外部からの刺激を常に監視します。高温、鋭利な物体、有害な化学物質などによって体が脅かされると、これらの神経細胞はすぐに電気インパルスを生成し、痛みの信号を神経線維に沿って脊髄の隣にある背根神経節に伝え、さらに脳に伝えて、私たちに痛みを感じさせます。痛みの伝達過程において、ナトリウムチャネルが重要な役割を果たします。これらは神経細胞の細胞膜上の「ゲート」のようなもので、ナトリウムイオンの出入りを制御し、それによって神経インパルスを生成します。

約20年前、科学者たちはナトリウムチャネルと疼痛疾患との密接な関係を発見しました。例えば、中国のある家族において、研究者らは肢端紅痛症（一般に「火の男」症候群として知られる）と呼ばれるまれな病気を発見した。この病気の原因はSCN9A遺伝子の変異です。この遺伝子によってコード化された NaV1.7 ナトリウム チャネルに異常があり、痛みのシグナル伝達ニューロンが過剰に活性化します。患者はわずかな熱にさらされただけでもバーナーで焼かれたような激しい痛みに苦しみます。しかし、科学者たちはパキスタンの若い火渡り患者にその逆のことを発見した。彼の体内の遺伝子変異により、NaV1.7 チャネルが痛みの信号を正常に伝達できなくなり、痛みを感じることなく燃える炭の上を歩くことができるようになった。これらの発見は、製薬業界に新しい鎮痛剤の開発の方向性を示しました。多くの製薬会社は、NaV1.7チャネルを正確にブロックできる薬の開発に多額の資金と人材を投入してきました。残念なことに、研究室では有望に思えた多くの化合物が臨床試験では失敗に終わりました。

多くの製薬会社が研究開発に苦戦する中、Vertex Pharmaceuticals は異なるアプローチを採用しました。研究者らは、これまでテストした化合物は選択性が十分でなかったか、ナトリウムチャネルに長時間結合できなかったため、さらに詳しく調査を続けることにした。このプロセスをスピードアップするために、Vertex の研究者は E-VIPR (Electrically Stimulated Voltage Ion Probe Reader) と呼ばれる技術システムを開発しました。このシステムは、それぞれが特定のタイプのナトリウムチャネルを発現する高密度の細胞アレイを活用します。これらのチャネルは、小さな電極によって生成される電界によって 1 秒間に最大 100 回刺激されます。チャネルが開くと、電圧感受性染料がオレンジ色から青色に変化します。この色の変化は、高度な光学検出ツールによって捕捉され、多数の化合物がナトリウムチャネルに与える影響を迅速かつ正確にテストできるようになります。

この高度な技術により、Vertex はさまざまなナトリウム チャネルに対して広範かつ徹底的なテストを実施し、業界全体が主に NaV1.7 チャネルに注目していた中、徐々に NaV1.8 チャネルに注目するようになりました。長年の努力の末、ついにNaV1.8阻害剤であるVX-548が開発されました。 2024年1月、Vertexは2つの大規模な主要臨床試験から肯定的な結果を発表しました。これは間違いなく、疼痛治療の分野に活力を与えるものでした。

両試験において、研究者らは急性疼痛の2つの一般的なモデルである外反母趾除去手術または腹部形成手術を受ける約1,100人の患者を登録した。患者は3つのグループに分けられ、プラセボ、VX-548、またはヒドロコドン（オピオイド）とアセトアミノフェン（バイコディン）の組み合わせのいずれかを投与されました。結果は、0～10 の痛みスケールを使用した鎮痛効果において、VX-548 はビコディンと同等の効果があるが、依存症のリスクがないことを示唆しました。具体的なデータによれば、両治療法とも患者の痛みスコアを約7ポイントから約4ポイントに軽減し、腹部手術から回復する患者ではVX-548の鎮痛効果がより早く現れたという。さらに、別の痛みスケールを使用して評価した場合、外反母趾切除患者の痛みの緩和において VX-548 はビコディンよりもわずかに効果が劣りましたが、VX-548 を服用した患者はプラセボを服用した患者よりも副作用 (吐き気、便秘、頭痛、めまいなど) が大幅に少なかったと報告しており、この薬は一般的に安全であることが示唆されています。

この研究結果は、慢性的な痛みを抱える人々にとって重要な意味を持つ可能性がある。 VX-548 は現在、主に急性疼痛の患者を対象に試験されていますが、Vertex の科学者は、慢性疼痛と急性疼痛の根本的なメカニズムは類似しているため、この薬は慢性疼痛の患者に利益をもたらす可能性があると考えています。実際、同社はすでに、高血糖によって引き起こされる一般的な慢性疼痛である糖尿病性末梢神経障害に対する小規模な有効性と安全性の試験で良好な結果を達成しており、第3相臨床試験を実施する予定である。さらに、彼らは腰仙部神経根症と呼ばれる慢性の腰痛に関する別の研究も行っており、医薬品開発プラットフォームを使用して化合物を継続的に最適化し、より強力で選択性の高いものにしています。例えば、次世代のNaV1.8阻害剤であるVX-993を開発し、第2相臨床試験に向けて進めています。

この研究結果は、疼痛治療の分野で広く注目と議論を集め、多くの専門家や学者から高く評価されています。バーテックスの臨床試験には関与していないイェール大学の神経科医、スティーブン・ワックスマン氏は、痛みの信号の研究を続けている。彼は、VX-548 の現在の効果は比較的穏やかであるものの、その重要性を過小評価することはできないと考えており、それを「ゲームチェンジャー」とさえ呼んでいます。彼は、この成果がスタチンの開発の歴史と同様に、痛みの研究の全体像を変えるだろうと指摘した。初期のスタチンは完璧ではなかったものの、その後のより効果的な薬剤開発の基礎を築きました。 VX-548 は、将来的にはより効率的で安全な鎮痛剤の開発への道を開くものとも期待されています。

かつてバイオ医薬品大手アムジェンで研究開発を率いていたショーン・ハーパー氏も、バーテックスの業績を称賛した。彼は、2017年にホワイトハウスがオピオイド危機を公衆衛生上の緊急事態と宣言し、製薬業界全体が新しい鎮痛剤の開発でほぼ停止していたときの困難な状況を思い出し、Vertexの成功が人々に新たな希望を与えたと語った。これに触発されて、彼は他の投資家とともにナトリウムチャネル阻害剤の開発を目的とした Latigo Biotherapeutics を共同設立しました。彼は、Vertex の研究成果が、より多くの企業をこの分野の研究開発に参加させ、業界全体の発展を促進すると信じています。

現在、NaV1.8 または NaV1.7 をターゲットとした鎮痛薬の開発を公表している企業はわずか数社ですが、Vertex の成功により、より多くの企業が参入することが予想されます。たとえば、Merck の特許活動は、同社がこの分野に進出する可能性があることを示唆しており、他の企業も研究開発競争に参加するよう促される可能性があります。これらの企業はそれぞれ異なる研究開発戦略を採用しています。ナトリウムチャネルやその近くのタンパク質をブロックする小分子の設計に取り組んでいる研究者もいれば、天然毒素を改変して痛みの信号の伝達をブロックしようとしている研究者もおり、遺伝子治療を使用して根本から痛みの信号の発生を抑えようとしている研究者もいます。

数多くの研究開発企業の中で、Latigo Biotherapeutics はこの分野の新星です。同社は2024年2月にカリフォルニアに設立され、1億3500万ドルの資金を調達した。同社が開発したNaV1.8阻害剤LTG-001は、第1相臨床試験段階に入った。同社の創設者であるハーパー氏は、当初はNaV1.7とNaV1.8の両方のターゲットに焦点を当てていたが、Vertexの薬剤が急性および慢性疼痛モデルの両方で肯定的な結果を達成したことを見て、NaV1.8に焦点を当て、他のいくつかの低分子薬剤のテストの準備を行うことを決めたと述べた。バーテックスのような企業がまったく新しい薬を臨床試験に導入すると、他の多くの企業もそれに追随し、競争が激化することが多いと彼は考えています。

また、アリゾナ大学のスピンオフ企業であるRegulonixはNaV1.7をターゲットにすることを主張しましたが、これまでとは異なるアプローチを採用しました。彼らは細胞膜からNaV1.7を除去し、細胞内に入るナトリウムイオンの数を減らして鎮痛効果を達成しようとした。同社の共同設立者であるフロリダ大学のカーナ氏は、この化合物の初期バージョンはラット、マウス、ブタの急性および慢性疼痛モデルにおけるNaV1.7シグナル伝達にうまく作用したが、人間に対する臨床試験にはまだ長い道のりがあると語った。

スタンフォード大学の科学者によって設立された会社である SiteOne は、別のユニークなアプローチを採用しています。研究者らは、フグにとって致命的なテトロドトキシンなど、自然界に存在するナトリウムチャネル遮断薬を改良し、主に痛みを感知するニューロンに存在するナトリウムチャネルを正確に遮断できるようにした。同社は2022年にVertexと提携し、NaV1.7を標的とした治療候補薬の開発に着手したほか、国立衛生研究所（NIH）から追加の資金提供を受け、STC-004と呼ばれるNaV1.8阻害剤を開発している。同社のマルケイ最高経営責任者（CEO）は、同社の経験では、NaV1.7阻害剤は痛みの「スイッチ」のように作用し、NaV1.8薬は痛みをより細かく調整できる「調光器」のようなものであると述べた。

一方、ナヴェガ氏は遺伝子治療に注力しており、ナトリウムチャネルをコードする遺伝子の活動を減らすことで、痛みのチャネルの形成を減らすことを試みている。同社の創業者モレノ氏は、カリフォルニア大学サンディエゴ校で博士号取得を目指していたころ、CRISPRとその初期の遺伝子編集技術であるジンクフィンガータンパク質を使用してNaV1.7の構築を助ける遺伝子を標的とする技術を開発し、げっ歯類の実験で顕著な鎮痛効果を達成した。同社は設立以来、このアプローチが複数の種類の痛み（神経障害性疼痛、化学療法誘発性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、関節炎疼痛など）に有効であることを実証しており、急速にヒトに対する初の臨床試験に向けて前進しています。モレノ氏は、研究成果は長期にわたるため、難治性疼痛の治療に重点を置き、まずは既知の遺伝子変異によって疼痛が引き起こされる「マン・オン・ファイア」症候群などの希少疾患の患者を対象に遺伝子治療を試験し、その後、慢性疼痛に対するより複雑で大規模な臨床試験の実施を検討する予定だと述べた。

ウィスコンシン州のサラ・ゲーリッグさんのような慢性疼痛患者にとって、VX-548 の出現は間違いなく新たな希望をもたらす。ゲーリッグさんは脊柱管狭窄症による激しい痛みに苦しみ、理学療法、抗炎症注射、複数回の手術など、長年にわたりさまざまな治療を試みたが、どれも痛みを効果的に和らげることはできなかった。イブプロフェンなどの市販薬は彼女にほとんど効果がなく、処方されたオピオイドにアレルギーがあり、激しく嘔吐した。彼女の痛みのスコアは通常7程度でしたが、時には9や10にまで急上昇し、生活の質に深刻な影響を与え、自殺願望さえ抱くようになりました。ゲーリッグさんは以前、新しい鎮痛剤の副作用に悩まされたことがあるため、新しい鎮痛剤を試すことには慎重だったが、それでも VX-548 には期待を抱き、耐え難い副作用を引き起こすことなく痛みを本当に和らげてくれることを期待していた。

しかし、VX-548 は大きな可能性を示しているものの、まだいくつかの制限があることにも注意する必要があります。例えば、臨床試験では、薬の使用後も明らかな不快感を感じる患者がおり、現在の研究は主に急性疼痛の患者に焦点を当てています。慢性疼痛に対する治療効果を確認するには、さらなる臨床試験が必要です。さらに、たとえその薬が最終的に販売承認されたとしても、それがすべての疼痛患者の問題を完全に解決できることを意味するわけではありません。痛みの治療は、患者間の個人差、痛みの種類と程度、薬の副作用、患者の心理や生活習慣など、さまざまな要素を総合的に考慮する必要がある、依然として複雑で長いプロセスです。

全体的に、VX-548 の開発成功は、疼痛治療の分野に新たな希望をもたらしました。これにより、依存症のリスクのない鎮痛剤を開発できる可能性と希望が見えてきます。しかし、私たちはこの薬をさらに改良するためのさらなる研究と臨床試験にも期待しています。また、他の科学研究チームがこの分野でさらなる飛躍的進歩を遂げ、世界中の何百万人もの痛みを抱える患者に真に効果的な治療法をもたらし、痛みから解放されて再び健康で美しい生活を送れるようになることを願っています。これは医学研究の使命であるだけでなく、痛みを抱える患者に対する社会全体の配慮と責任の反映でもあります。

今後、科学技術の継続的な進歩と研究の深化により、私たちは疼痛治療の道をさらに着実に歩み、人類の健康と幸福にさらに貢献できると確信しています。その日が早く来るのを楽しみにしましょう。

参考文献:

新しい鎮痛剤が何百万人もの人々に安らぎをもたらすかもしれない—依存症のリスクなし｜サイエンティフィック・アメリカン