体は生涯を通じて変異を蓄積します。これが老化の原因なのでしょうか？

あなたの体は、生涯にわたって蓄積される何千もの遺伝子変異を持つ細胞のモザイクであると想像してください。多くは無害ですが、中には有害なものもあり、また、健康に良いものもあります。

アンバー・ダンス著

翻訳 | XZ

ソース |ノウアブルマガジン

中年になると、人々はほとんど同一ではあるものの完全に同一ではない細胞の複雑なモザイクになります。画像出典: Knowable Magazine

精子と卵子が出会って受精卵が形成されると、その瞬間から生命が始まります。その後、両親の遺伝子を組み込んだ受精卵は遺伝子複製と細胞分裂を繰り返し、ゆっくりと現在の「あなた」を形成していきます。しかし、この瞬間に「危険」も静かに到来しました。つまり、遺伝子複製の過程でエラーが蓄積し始めたのです。

「ゲノムにエラーが蓄積していくこのプロセスは生涯にわたって続く」と、英国ウェルカム・サンガー研究所の癌生物学者フィル・H・ジョーンズ氏は言う。

科学者たちは、遺伝子複製システムで時折問題が発生する可能性があることを長い間知っていました。癌は多くの場合このようにして発生しますが、当時の技術的な制限により、どの遺伝子が癌と最も強く関連しているかは明らかではありませんでした。遺伝子配列解析技術が徐々に成熟し、この「ベール」がゆっくりと取り除かれたのは近年になってからのことだった。私たちの体は間違いだらけなのだ。人間はそれぞれ細胞の巨大なモザイクであり、そのほとんどは同一ですが細部が異なります。

理論的には、人体内のすべての細胞の遺伝子は同じゲノムから来ており、同じであるはずですが、実際はそうではありません。細胞のゲノムは、ある場所ではたった 1 つの「遺伝子文字」だけ異なっているかもしれませんが、別の場所ではより大きな染色体セグメントが欠けている可能性があります。マサチューセッツ大学医学部の分子生物学者マイケル・ロダート氏は、中年までに人間の細胞一つ一つに約1000個の遺伝子エラーが生じる可能性があると推定している。

細胞の DNA 複製機構は極めて正確で、細胞には優れた修復機構があるにもかかわらず、血液、皮膚、脳のいずれにおいても、これらの変異は蓄積され続けます。成人の体には約 30 兆個の細胞が含まれており、毎秒約 400 万個の細胞が分裂します。時間が経つにつれて、エラー率が極めて低い遺伝子であっても、エラーが徐々に蓄積されるリスクが生じます。 （卵子と精子を生成する細胞では、エラーははるかに少なく、体は生殖組織の変異を防ぐためにより多くのエネルギーを費やし、純粋な DNA を将来の世代に受け継ぐことができるようです。）

「私たち全員が普通の生活を送っているのは小さな奇跡だ」とジョーンズさんは語った。

突然変異を含む細胞が組織を乗っ取ったからといって、必ずしも病気を引き起こすわけではありません。細胞クローンの増殖を促進する変異は危険な発がん因子となる可能性があるが、中立的、あるいは有益な場合もあり、組織の完全性を維持し、がんを促進しない。丨画像出典：A. Herms & PH Jones /AR CANCER BIOLOGY 2023、Knowable Magazine

現在、科学者たちはこれらの突然変異の原因と結果を調査する初期段階にあります。国立衛生研究所はこれらの遺伝子をカタログ化するために1億4000万ドルを投資しており、国立精神衛生研究所は脳の変異の研究に数千万ドルを投資している。ほとんどの突然変異は無害ですが、中には癌や神経疾患に影響を与えるものもあります。研究者の中には、生涯を通じて起こるランダムなゲノムエラーが老化プロセスの主な原因である可能性さえ疑っている人もいます。

「私たちがこのことに気付いてからまだ10年も経っていないのに、まるで全く新しい世界を発見したような気がする」とジョーンズ氏は語った。 「彼らができることのほんの一部を私たちはまだ理解したに過ぎません。」

最初から疑問だらけ

1950年代にDNAの構造が発見されて以来、科学者たちは、非生殖組織、つまり体細胞組織に蓄積する遺伝子変異が病気や老化を説明するのに役立つのではないかと考えてきた。ごく一部の細胞における成長を促進する突然変異が癌の起源であることを研究者が知ったのは 1970 年代になってからでした。

「この現象は極めて稀にしか起こらないと想定されていた」と、マサチューセッツ州ボストンのアルバート・アインシュタイン医科大学の遺伝学者ヤン・ファイグ氏は言う。

しかし、当時はこの突然変異を検出し研究することは非常に困難でした。従来の DNA 配列解析では、多数の細胞から遺伝物質を抽出する必要があり、最も一般的な遺伝子変異しか明らかにできず、一部のまれな遺伝子変異は検出できませんでした。カリフォルニア州スタンフォード大学の幹細胞生物学者シッダールタ・ジャイスワル氏は、状況は2008年頃から変わり始めたと語る。この新しい技術は非常に感度が高く、ごくわずかな細胞、あるいは単一の細胞内の変異さえも検出できる。

2010年代初頭、ジェイスワル氏は、人間の血液細胞に突然変異が蓄積して血液がんを引き起こす仕組みに興味を抱いた。彼と彼の同僚は、17,000人以上の血液サンプルで次のようなパターンを発見した。がん関連の変異は40歳以下の人ではまれだが、年齢とともにその数は増加する。特に70歳を過ぎると、変異を持つ細胞が血液細胞の10％以上を占めるようになります**[1]**。さらに研究チームは、突然変異を起こした細胞は遺伝的に同一であり、クローンである傾向があることを発見した。ジェイスワル氏は、これは人体にある何千もの造血幹細胞のうちの1つが変異し、成長と分裂の能力が高まったためではないかと考えている。数十年後、これらの変異細胞は正常な幹細胞を排除し始め、多数の変異クローンが発生します。

当然のことながら、これらの変異細胞の蓄積は血液がんの発生と密接に関連しています。また、炎症を促進するため、心臓病、脳卒中、あらゆる原因による死亡のリスクが増加するとも考えられています。しかし驚くべきことに、これらの患者はアルツハイマー病を発症するリスクが3分の1低かった**[2] 。ジェイスワルは2023年に医学年報に血液細胞クローンの健康への影響に関する論文を共著し、これらのクローン細胞は脳組織に増殖したり毒性タンパク質を除去したりするのにより優れているのではないかと推測した。[13]**

ジェイスワル氏とその同僚が2014年に血液細胞の変異に関する研究を進めるにつれ、ウェルカム・サンガー研究所の研究者らは目の周りの皮膚から始めて他の組織の変異を調べ始めた。年齢を重ねるにつれて、まぶたが垂れ下がり、皮膚の一部を切除して手術で修復する必要が生じる人もいます。研究者らは4人から皮膚組織を採取し、遺伝子配列を解析するために直径1～2ミリメートルの円形部分を切り出した。 「結果は驚くべきものだ」とマサチューセッツ州ケンブリッジのウェルカム・サンガー研究所の遺伝学者イニゴ・マルティンコレナ氏は言う。これらの患者は皮膚がんを患ってはいないが、皮膚には何千もの変異細胞が存在し、その5分の1から3分の1の細胞にがん関連の変異が含まれている[4]。

皮膚がんを発症していない人の皮膚細胞に非常に多くの変異が見られたという発見は、騒動を引き起こした。 「驚きました」とコロラド大学アンシュッツ・メディカルキャンパスの癌生物学者ジェームズ・デグレゴリ氏は語った。

その後、研究者らは食道[5]、膀胱[6]、結腸などの組織で同じ変異細胞集団を発見した。例えば、結腸陰窩は結腸粘膜の表面にある小さなくぼみで、腸の吸収機能と分泌機能の重要な要素です。人間にはそれぞれ約 1,000 万個の陰窩があり、それぞれに約 2,000 個の細胞が含まれていますが、そのすべてがこの陰窩内の少数の幹細胞によって生成されます。研究者らは42人の2,000以上の陰窩を研究した結果、50代の人々の陰窩遺伝子に数百の変異があることを発見した[7]。この年齢層では、正常な陰窩の約1％に癌関連の変異が含まれており、その一部は近くの細胞の増殖を阻害し[8]、変異細胞がより早く陰窩を占拠することを可能にします[9]。これだけでは大腸がんを引き起こすのに十分ではありませんが、まれに細胞が追加の発がん性変異を獲得し、陰窩の境界を越えて悪性腫瘍の形成につながる場合があります。

結腸の内部には多くの陰窩、つまり陥没した構造があり、それぞれが細胞で満たされています。これらの構造により、結腸は突然変異のクローン進化を研究するのに理想的な場所となります。画像ソース: Josluis /stock.adobe.com

「細胞の突然変異はあらゆる臓器に存在しているようで、人体は一種の進化の戦場とみなされている」とジョーンズ氏は語った。細胞に突然変異が蓄積されるにつれて、細胞の増殖能力や分裂能力が増加（または減少）する可能性があります。時間が経つにつれて、より再生能力の高い細胞が他の細胞に取って代わり、大きなクローン集団が形成されます。

しかし、デグレゴリ氏は「私たちの体のいたるところに突然変異があるにもかかわらず、私たちの体は混乱状態にあるわけではない」と指摘した。彼は、私たちの組織にはクローン細胞が癌細胞に成長するのを防ぐ何らかのメカニズムがあるはずであり、変異細胞が分裂を続け細胞群を形成した後も必ずしも悪性腫瘍を形成するわけではないと信じている。マウスでは、過剰増殖した変異クローン細胞は正常な成長に戻ったと、ジョーンズ氏と共著者らは2023年のAnnual Review of Cancer Biologyで報告している[10]。

ジョーンズ氏とその同僚たちは、人間の食道にも身体の自己防衛の例を発見した。中年期には、多くの食道細胞クローン（正常な細胞分裂によって単一の幹細胞から形成される細胞群）にNOTCH1と呼ばれる遺伝子を破壊する変異が発生します[11]。これは食道の食物の移動能力には影響しませんが、がんが増殖するには NOTCH1 が必要であるようです。有害な変異が食道細胞に蓄積する可能性はありますが、NOTCH1 が欠損している場合、これらの変異細胞が腫瘍になる可能性は低くなるようです。

言い換えれば、遺伝子変異は良いもの、悪いもの、あるいは中立的なものになり得る。幸いなことに、良い突然変異や中立的な突然変異が優勢になることが多いです。

人間が年をとるにつれて、突然変異クローンのサイズは大きくなります。各四角は被験者の食道組織の 1 平方センチメートルを表します。最年少の被験者（上）は中程度の喫煙者でした。他の二人は非喫煙者でした。各円の大きさと色は、特定の遺伝子変異を持つクローンを表します。場合によっては、クローンには複数の突然変異が含まれており、円が重なり合っています。 TP53（オレンジ）などの一部の遺伝子の変異はがんを促進しますが、NOTCH1（紫）などの他の遺伝子の変異はがんを抑制します。画像出典: I.Matrincorena 他/Science2018、Knowable Magazine

脳は免疫がない

食道、結腸、血液の細胞は常に分裂しているため、DNA 複製中にエラーが発生するリスクが常に存在します。しかし、脳内のニューロンは出生前または出生直後に分裂を停止するため、科学者は当初、遺伝的に原始的なままであると考えていた。ボストン小児病院の神経遺伝学者クリストファー・ウォルシュ氏はそう語る。

しかし、生涯にわたって蓄積された突然変異が脳に問題を引き起こす可能性があることを示唆する研究があります。 2004年にはすでに研究者らが、脳内のいくつかの細胞に変異を持つアルツハイマー病患者を報告しており[12]、その変異は新しいものであり、どちらの親からも受け継がれたものではないとのことでした。

これは脳内の細胞も変異する可能性があることを示唆しているとロダート氏は述べた。突然変異は、脳の発達が完了して細胞分裂が止まる前の発達初期に発生する場合もあれば、成熟した脳細胞で DNA が損傷し、正常に修復できずに突然変異が発生する場合もあります。

2012年までに、体細胞変異とも呼ばれる非遺伝性の脳変異に関する研究が活発化しました。当時、国立精神衛生研究所所長であったトーマス・インセルは、このような突然変異が多くの精神疾患発症の前兆となる可能性があると提唱し[13]、現在の神経疾患における長年の謎である、なぜ一卵性双生児は同じ精神疾患を発症しないのか（例えば、片方の双生児が統合失調症を患っている場合、もう一方が同じ疾患を発症する確率は約50%に過ぎない）を説明できるかもしれないとしました。

「モザイク現象は非常に説得力のある答えを提供します」と、家族を支援し、重度のてんかんを研究する非営利団体、レノックス・ガストー症候群財団の現在科学ディレクターを務める神経科学者のマイク・マコーネル氏は言う。

2010年代初頭から、マコーネル、ウォルシュ、ロダートらは、死者の脳内の大小さまざまな変異を分類し始めた。彼らは、単一の遺伝子、複数の遺伝子、または染色体全体の欠失と重複を数え[14] 、ゲノムの染色体セグメント全体が新しい場所に移動したことを発見しました。 50歳の死者の脳のサンプルでは、​​各ニューロンの遺伝コードに1,000以上の一塩基変異が見つかった[15]。 「この発見は私たちにとっては完全に不可能に思え、私たちは自分自身を疑いました」とウォルシュ氏は回想する。

このような驚くべき結果に直面して、研究者たちはさらなる調査を行った。生後4か月から82歳の間に死亡した15人の159個のニューロンを調べたところ、突然変異の数は加齢とともに増加し、体の他の部分と同様に脳でも時間の経過とともにエラーが蓄積されることが示唆されました[16]。 「脳は深いモザイクです。」

このモザイク現象をさらに調査するため、国立精神衛生研究所は2015年から2019年にかけて一連のプロジェクトに資金を提供し、主に1,000人以上の神経定型発達者、またはトゥレット症候群や自閉症スペクトラム障害などの症状を持つ人々からサンプルを収集した。

プロジェクトの共同リーダーであるマコーネル氏は、1文字の変異が最も一般的だと言う。研究者らは400テラバイトを超えるDNA配列やその他のデータを蓄積し、分析ツールを開発し、脳モザイク研究の次の波を支える強力なプラットフォームを構築した。この研究や他の研究を通じて、科学者たちは脳のモザイク現象と自閉症、てんかん、統合失調症などの神経疾患との関連を明らかにした。

ロダート研究室では、大学院生のセザール・バウティスタ・ソテロとスシュミタ・ナヤックが、蓄積した変異がどのようにして筋萎縮性側索硬化症（ALS、ルー・ゲーリック病としても知られる）を引き起こすのかを研究している。遺伝学者は、非遺伝性の症例の約10％でのみ既知の変異を特定することができましたが[17]、モザイクに関する新しいデータによると、体の他の部分に変異がなくても、脳や脊髄にALS遺伝子変異を持つ人がさらに多くいる可能性があることが示唆されています。

これは、科学者がALS[18]の遺伝子治療法を開発しているため重要です。ALSは40以上の遺伝子が関与し、変異するとALSを引き起こす病気です。 2023年、米国食品医薬品局（FDA）は、一般的なALS遺伝子の変異を無効にする初の治療法を承認した。したがって、患者がこの治療を受けるには、自分の変異を知る必要があります。

そのため、ナヤック氏は「私たちはALSの診断の現在のやり方を変えることを強く主張します」と語る。血液サンプル中の DNA を検査することに加えて、細胞の発達中に遺伝子変異が発生する場合に備えて、唾液、毛髪、皮膚などの他の組織も ALS 遺伝子変異について検査する必要があります。これらの細胞は血液を生成しませんが、他の生理活動にも関与しています。

老化の手がかり

現在、モザイクの健康への影響は、特に血液細胞クローンのようなケースでは、ほとんどがあまりにも漠然としています。 「私たちは人々にこのことについて心配するよう勧めているわけではない」とジェイスワル氏は語った。 「現段階では、健康な人を検査する理由はない」

しかし多くの科学者は、この発見が、生涯を通じて起こる突然変異が老化と関連している可能性があるという長年の理論を裏付ける証拠となると信じている**[19]**。マーティンコレナ氏とその同僚は2022年の研究でこの理論を検証した。変異の蓄積が老化を促進するのであれば、ネズミのような短命の動物は変異をより速く蓄積する一方、人間のような長命の種はよりゆっくりと変異を蓄積するはずであり、おそらく人間のほうが修復機構が優れているからだろうと彼らは推論した。

この考えを調査するために、研究者たちは5年間の探求に乗り出した。研究者らは、19匹のネズミとマウスを含む8匹の人間と動物の大腸陰窩サンプルを研究した。猫、犬、牛、ウサギ等の家畜15種。トラ、キツネザル、イルカ、ハダカデバネズミなど14種の動物も生息しており、中でもハダカデバネズミは30年以上という非常に長い寿命で有名です。予測どおり、種の寿命が長くなればなるほど、その突然変異率は低くなります。[20]

研究者らはさまざまな動物の大腸陰窩を分析し、人間などの寿命の長い種では突然変異率が低いのに対し、マウスなどの寿命の短い種では突然変異率が高いことを発見した。これは、体細胞突然変異が老化と関連しているという長年の理論と一致している。画像出典: A. Cagan et al/Nature 2022、Knowable Magazine

「これは体細胞変異が老化を引き起こすことを示しているわけではないが、少なくともそれが何らかの役割を果たしている可能性は理論と一致している」とマルティンコレナ氏は語った。ここでは 2 つの要因が働いています。蓄積された突然変異は寿命を縮めますが、寿命が短くなると突然変異の保護の重要性が低くなるため、寿命の短い種は DNA 修復にあまり投資しなくなります。

突然変異が老化を引き起こすかもしれないという考えは、これらの突然変異を排除できれば「若さの泉」を見つけることができるかもしれないことを示唆しており、魅力的である。 「もし明日、こうした突然変異の蓄積を止める方法を見つけたら、私は大金持ちになると思います」とバウティスタ・ソテロ氏は言う。少なくとも1つのバイオテクノロジー新興企業、ニューヨーク市のMatter Bioが、ヒトゲノムの修復のために資金を調達した。しかし、このような計画が幅広い細胞で実行できるかどうかは別の問題だ。「これらの変異を完全に排除できるとは思えません」とデグレゴリ氏は言う。

突然変異の物語はまだ終わっていない。 「これまでの発見に基づくと、旅はまだ始まったばかりだ」とマルティンコレナ氏は語った。 「今後数年間は多くの驚きが起こると予想しています。」

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