新しい研究！このタンパク質は、アルツハイマー病を発症させずにアルツハイマー病の変異を運ぶ鍵となるのでしょうか?

アルツハイマー病（AD）は、世界で最も一般的な神経変性疾患であり、高齢者の生活の質を深刻に脅かすだけでなく、家族や社会に大きな負担をもたらします。社会の高齢化が進むにつれ、ADの発症率は年々増加しています。しかし、AD の現在の治療法の選択肢は未だ限られており、臨床ニーズを満たすには程遠い状況です。

このような状況において、科学者たちは効果的な予防および治療戦略を見つけるために、AD の病因を研究することに尽力しています。最近、ネイチャー・メディシン誌に掲載された症例報告では、この問題の鍵となるタウタンパク質が指摘されました。この研究の目的は、タウタンパク質の病理と AD 認知保護との間の潜在的な関係をさらに探究することです。病原性遺伝子変異を保有しながらも病気を発症していない 70 歳の患者のまれな症例を分析することにより、限定的なタウ病理が認知保護の重要な要因であるかどうかを検討します。

研究方法とプロセス

**1.**ケースの選択と背景調査

研究対象者は、プレセニリン 2 (PSEN2) p.Asn141Ile 変異 (AD のリスク増加に関連する PSEN2 遺伝子上の既知の変異部位) を有する男性でした。通常、この変異は優性遺伝の AD と密接に関連しており、通常は 50 歳未満で病気を発症します。しかし、この被験者は 71 歳になっても完全に正常な認知能力を維持しており、AD に対する保護を与えることが知られている遺伝子を一切持っていませんでした。

研究者らは、この症例の家族歴を詳細に調査し、患者の母親と13人の兄弟のうち11人もPSEN2 p.Asn141Ile変異の保因者であり、そのほとんどが50歳前後でこの病気を発症したことを発見した。この病気を発症した最新の人物は58歳だった。しかし、被験者は71歳（2021年）になるまでADの認知症状や臨床症状を示さなかった。

2.認知評価とフォローアップ

被験者は、優性遺伝性アルツハイマー病の研究に特化した大規模な研究プロジェクトである優性遺伝性アルツハイマー病ネットワーク研究に参加したとき61歳でした。その後の数年間の追跡調査で、研究者らは被験者の認知能力や日常生活能力などを定期的に評価した。その結果、被験者の認知テストは常に正常に機能し、2017年以降は右手に時折震えが見られるようになったが、パーキンソン病評価尺度の結果は常に正常範囲内であったことがわかった。

3.イメージングとバイオマーカー分析

被験者の脳の病理学的変化をより深く理解するために、研究者らはさまざまな画像化技術を用いて検出した。 PiBPET 検査 (AD の診断と研究に使用される神経画像技術) では、研究対象者の脳に明らかな Aβ 沈着が見つかりました (Aβ 沈着は AD の初期の病理学的特徴の 1 つです)。これは、PSEN2 p.Asn141Ile 変異キャリアの典型的な症状と一致しています。しかし、AV1451PET検査では、被験者の脳内のタウタンパク質の沈着は主に後頭葉領域に限定されており、他の認知領域には広がっていないことが示されました。

さらに、脳内のグルコース代謝をFDGPETで検出した結果、被験者の脳代謝も局所的に低下していることが示され、特にタウタンパク質が沈着した後頭葉領域で顕著であった。これは、AD患者の脳の複数の認知領域におけるタウ沈着の典型的な症状とは異なっていた。

この研究では、バイオマーカー分析のために被験者から脳脊髄液も採取しました。結果は、Aβ42:40などのAβマーカーのレベルが他の保因者のレベルと同等であることを示しました。リン酸化タウタンパク質のレベルは保因者と非保因者の中間であった。

**4.**遺伝子、プロテオミクス、メタボロミクス解析

研究者らは被験者の遺伝子を詳細に分析し、PSEN2 p.Asn141Ile変異を除いて、APOE遺伝子型はAPOE3ホモ接合であり、既知の保護変異は持たないことを発見した。

研究者らは、考えられる保護メカニズムをさらに調査するために、プロテオーム解析とメタボローム解析も実施した。結果は、豊富に存在する約 300 種類のタンパク質の中で、タンパク質の折り畳みに関連する経路が豊富であり、熱ショックタンパク質ファミリーの複数のメンバーが含まれていることを示しました。包括的な分析により、タンパク質合成、抗老化、抗酸化に関連する 3 つの経路が大きく異なることが判明しました。

調査結果の実際的な意味

1.稀な症例の発見

この研究の最も重要な発見は、疾患の原因となる遺伝子変異を持ちながら、70歳になっても疾患を発症していないという稀なケースである。この発見は、ADの病因に関する従来の理解に疑問を投げかけ、未発見の認知保護メカニズムが存在する可能性を示唆している。

2. タウ****病理の制限と認知保護

画像および分析結果から、研究対象者の Aβ 病理は他の PSEN2 p.Asn141Ile 変異キャリアと一致していたが、タウ病理学的沈着は後頭葉領域に限定されており、広がっていないことが示されました。この発見は、タウ病理を制限することが認知保護の重要な要因である可能性を示唆しています。

**3.**熱ショックタンパク質などの細胞保護機構の潜在的な役割

プロテオーム解析とメタボローム解析により、被験者はタンパク質の折り畳み、抗老化、抗酸化活性に関連する経路に違いを示していることが明らかになりました。特に、熱ショックタンパク質ファミリーのメンバーの濃縮により、これらの細胞保護メカニズムが認知保護において重要な役割を果たす可能性があることが明らかになりました。

**4.**環境要因と個人差

被験者の特定の経験（長時間の暑い環境での作業や冷水シャワーの使用）も、認知保護の可能性のある説明を提供します。この環境要因は、彼の寛容性と細胞保護機構の活性化に関係している可能性があります。

今後の展望

この研究は、タウ病理と認知保護の関係についての新たな視点を明らかにし、ADの予防と治療への新たな希望をもたらします。これは現時点では個別の事例に過ぎないが、その背後にある科学的価値は無視できない。今後、さらなる研究によってこの発見がさらに検証され、洗練され、AD の早期介入と治療の新たな戦略としてタウ病理の拡大が制限されるものと期待されます。同時に、熱ショックタンパク質などの細胞保護メカニズムに関する詳細な研究によって、新たな治療の扉が開かれる可能性もあります。

さらに重要なことは、この研究は、私たち一人ひとりの人生がユニークであるということを思い出させてくれることです。同じ遺伝的リスクに直面したとしても、さまざまな未知の要因により異なる運命が生じる可能性があります。これは科学研究へのインスピレーションであるだけでなく、生物の多様性と複雑性に対する深い敬意でもあります。私たちは、科学技術の継続的な進歩により、人類は最終的にアルツハイマー病を克服し、すべての高齢者が健康で尊厳のある老後を送れるようになると信じています。

参考文献: Llibre-Guerra、JJ、Fernandez、MV、Joseph-Mathurin、N、他。認知症から保護された優性遺伝性アルツハイマー病変異キャリアの縦断的分析。ナショナルメッド（2025年）。