人々は砂糖の甘さを好みますが、最も甘いものは砂糖ではないのでしょうか？丨味覚化学

甘味は人を幸せな気分にさせる心地よい味です。その生物学的本質は、甘味分子と甘味受容体との相互作用であり、それが複雑な伝達プロセスを経て脳の報酬領域を活性化し、神経伝達物質ドーパミンを放出します。化学構造の観点から、甘味分子は炭水化物（糖、糖誘導体、糖アルコール、配糖体）、アミノ酸（ジペプチド、タンパク質）、スルホンアミドなどに分類できます。甘味値は分子構造と密接に関係しています。この記事では、さまざまな種類の甘味分子とその甘さを分子構造レベルから説明し、どの物質が最も甘いのかを見てみましょう。

執筆者：Shi Min（常州第一中学校）、Jiang Xuefeng（華東師範大学化学分子科学工学部）

酸味、甘味、苦味、塩味、うま味は人間の5つの基本的な味覚です。人間は甘味を好む性質を持って生まれます[1]。 『朔文街子』によれば、「顔は美しさを意味し、舌は甘味の感覚を意味する」とのこと。つまり、舌で甘味を味わえるのです。甘味の生物学的メカニズムは、おおよそ次のようになります。甘味分子が舌上皮の味蕾にある甘味受容体（T1R2/T1R3受容体）を活性化し、それが次にGタンパク質とホスホリパーゼCβ2を活性化します。 Cβ2の加水分解によって得られるイノシトール三リン酸は細胞内Ca2+の放出を誘導し、続いて細胞膜の脱分極と神経伝達物質の放出を引き起こし、それによって甘味を生み出す[2]。

化学レベルでは、科学者は関連する分子構造活性理論を要約し、継続的に改訂および補足してきました。

（１）1963年にシャレンバーガーは、甘味分子は水素供与基AH​​（水酸基、アミノ基など）と水素受容体B（酸素原子、窒素原子など）の両方を持ち、AH基のH（水素陽子）とBの間の距離は0.25～0.40nmであるとするAH-B理論を提唱した（図1（a））。甘味分子のAH-Bユニットは甘味受容体のAH-Bユニットと相互作用して味覚を生み出す[3]。

（２）1972年にKierはAH-B理論を補足し、分子中の疎水性基X、AH、B、Xの存在が共同して分子の甘味を決定するというAH-BX三角理論を提唱した[4]（図1（b））。 XとAとBの間の距離はそれぞれ0.35nmと0.55nmです。しかし、その後の研究では、この理論には普遍的な意味がないことが判明しました。

（３）1991年にティンティはさらに、甘味受容体には少なくとも8つの認識点があり、甘味分子の対応する部分と相互作用して甘味を生み出すという多部位理論を提唱した。例えば、アスパルテームは9つの部位で受容体と相互作用します（図1（c））[5、6]。

甘味は分子の脂質-水分配係数に関係していることがわかります。分子が親油性と親水性のバランスに達すると、甘味受容体と強く相互作用し、高い甘味を持つようになります[7]。個々の甘味受容体および分子受容体複合体の3次元構造はまだ得られていないため、上記の理論は完全に検証されておらず、一定の限界があることを指摘しておく価値がある[8]。

図1 (a) AH-B理論、(b) AH-BX理論、(c) 多点理論

現在までに、糖類（スクロース）、糖誘導体（スクラロース）、糖アルコール（ソルビトール）、配糖体（ステビオシド）、ジペプチド（アスパルテーム）、タンパク質（ソーマチン）、スルホンアミド（サッカリン）など、20 種類以上の一般的な甘味分子が使用されています。室温での 5% スクロース溶液の甘味度は通常 1 と定義され、他の甘味分子をそれと比較して甘味値を取得します。食品の甘さは通常、検査官による複数回の試食の平均で測定されるため、甘さの値は主観的な要因の影響を受けます。最近では、人間の味覚をシミュレートし、甘味をより客観的に評価できる電子舌が開発されているが、その技術はまだ未熟である[9]。

砂糖は人々に幸福感をもたらしますが、過剰に摂取すると肥満や病気（糖尿病など）につながる可能性があります。そのメカニズムは、体内で過剰な糖分子が分解され、「豊富な」エネルギーが生成されるというものです。 2030年までに21億6千万人が肥満に悩まされるようになると推定されています[10]。低カロリーライフスタイルのコンセプトは、非砂糖甘味料の開発の機会をもたらし、甘味化学の多様な発展を促進しました。

01

糖類、糖アルコール、配糖体

1.1 糖類とその誘導体

一般的に、甘味は砂糖（炭水化物とも呼ばれる）から来ると考えられており、最も一般的なものはショ糖です。化学構造は、空間的に近接した 2 つの隣接するヒドロキシル基に起因し、AH-B 理論を満たし、1 つのヒドロキシル基が AH として機能し、もう 1 つのヒドロキシル基の酸素原子が B として機能します (図 2、上部)。ショ糖加水分解後に生成される果糖とブドウ糖も AH-B 理論に準拠しており、甘味度はそれぞれ 1.1～1.8 と 0.5～0.8 です。日常生活で使われるもう一つの天然糖である麦芽糖の甘さにも、理論的裏付けがあります。分解後、デンプン（甘味のない多糖類）の加水分解によって 2 つのグルコース分子が生成されます。これが、デンプンを噛んだ後に甘く感じる理由です（下の図2）。

図2 一般的な砂糖とその甘さ

糖分の過剰摂取は膵臓の機能障害を引き起こし、糖尿病や肥満などの病気を引き起こす可能性があります。そのため、科学者たちは、血糖値やインスリンに大きな変化を与えることなく人々の甘味への欲求を満たすために、伝統的な砂糖の代替品を絶えず開発しています。いくつかの天然希少糖にはそのような特性を持つものがある[11]。ウィガースは1832年にライ麦の麦角菌からトレハロースを発見し、レビンは1988年に初めて生物学的手法を用いてガラクトースを酵素変換してタガトースを得た[12]。フルクトースの触媒変換によって生成されるアロースもあります（図3）。

図3 希少糖とその甘さ

天然砂糖の甘さは一般的に1.0前後に集中しており、幅広い用途のニーズに応えることは困難です。 1976 年、Hough らは、 [13]は、スクロース分子中のいくつかのヒドロキシル基をハロゲンで選択的に置換すると、分子の甘味に大きな影響を与えることを発見した。 2 位の塩素化によって苦味が増す一方、4,1′,6′-トリクロロスクロースと 4,6,1′,4′-テトラブロモスクロースは甘味度が大幅に向上し (図 4 (a))、甘味度はそれぞれ 400～800 と 7500 です。その理由は、ハロゲンの導入によりスクロース分子の親油性が高まり、甘味受容体との相互作用が強化されるからです。臭素化製品は塩素化製品よりも甘味が強い。これは臭素原子の半径が甘味受容体の分子サイズに匹敵し、結合がより完全だからである。詳細な研究により、ショ糖分子の1、4、1'、4'位のハロゲン化により甘味が増す可能性があることが示されている[14]。

スクラロースは広く使用されている甘味分子であり、摂取後はほぼ常に体外に排出されます。 20℃の乾燥条件下では4年間保存できます。しかし、焼成中にL-グルコースケトンと5-ヒドロキシメチルフルフラールに分解されます。同時に、放出された塩化水素はグリセロールの塩素化に関与し、有毒物質クロロプロパノールを生成します。そのため、スクラロース食品は高温で加熱すべきではない（図4（b））[15]。ハフは、アシル化、塩素化、脱アシル化のステップを含む完全なグループ保護法を使用しました。収率はわずか14.6%であったが[16]、スクラロースの合成の理論的根拠を提供した（図4（c））。スクラロースの需要の増加と合成経路の継続的な改善により、単一基保護法は、手順が少なく収率が高いため、一般的に使用される合成方法になりました。アシル化、塩素化、脱アシル化の工程を経ると、収率は27.8%に達する[17]（図4（c））。

図4 (a) スクロースハロゲン化誘導体、(b) 高温におけるスクラロースの変化関係、(c) スクラロースの合成経路

1.2 糖アルコール

人々は、ソルビトール、マンニトール、キシリトールなど、分子構造がポリオール（複数のヒドロキシル官能基を含む）である糖アルコールという、一般的に使用される別の一連の甘味分子を開発しました（図 5）。砂糖分子と同様に親水性が高く、甘味受容体との相互作用がほとんどないため、それほど甘くはありません。糖アルコールは天然植物から得られるか、対応する糖によって還元されます。たとえば、グルコースはソルビトールに、マンノースはマンニトールに、キシロースはキシリトールに還元されます。糖アルコールは砂糖ほど甘くはありませんが、口腔内の細菌にさらされても歯を腐食させる酸を生成しないため、虫歯を予防することができます。糖アルコールは摂取後、人体の血糖値を大幅に上昇させることはないので[18]、糖尿病患者でも摂取できますが、摂取しすぎると下痢を引き起こす可能性があります。

図5 一般的な糖アルコールとその甘さ

1.3 グリコシド

砂糖の甘味分子にはグリ​​コシドも含まれ、その分子構造は糖残基（単糖類またはオリゴ糖のヘミアセタールヒドロキシル基）とグリコシド（ヒドロキシル基などの非糖部分）を結合したグリコシド結合です。例えば、ステビオシド、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、モグロシドは天然で安全、甘味が強く、カロリーが低く、虫歯を予防することができます[19]。

ステビオシドは、ステビアの葉から抽出される四環式ジテルペン配糖体分子であり、甘味度は270～300です。ステビオール（配糖体）は、C-19位のグルコース基（-glu）の数やC-13位の糖基の数や種類によって甘味値が異なります[20]（図6（a））。

（１）C-13に酸素結合でつながった３つのグルコース基を持つステビオシドA（甘味度350-450）は、２つのグルコース基を持つステビオシドよりも甘い。

（２）ステビオシドC（甘味度40-60）において、C-13に結合した３つのグルコース基のうちの１つをラムノシル（-rhm）に置換すると、甘味度は大幅に低下する。

（３）ステビオシドE（甘味度100〜150）にC-19を２つのグルコース基で結合させると、甘味度は若干低下する。

ステビオシド系は酸やアルカリに耐性があり、飲料に広く使用されており、徐々にサッカリンに取って代わってきました。

ネオヘスペリジン[21]はオレンジの皮から抽出されます。苦味のあるナリンギンとネオヘスペリジン（図6(b)左）はアルカリで開環し、パラジウム触媒下で水素化することでナリンギンジヒドロカルコンとネオヘスペリジンジヒドロカルコンが得られる[22]。生産コストが比較的高く、飲料によく使用されます。ジヒドロカルコンの分子構造と甘味値の関係（図6（b）右）：

（１）ジヒドロカルコンのＣ－７に結合するＲ基は糖基（ネオヘスペリドシル、略称はネオ、グルコシル等）であり、Ｃ－２に結合するベンゼン環上には少なくとも１つの水酸基が存在する。この 2 つの条件が同時に満たされた場合にのみ、分子は甘味を持ちます。

（２）右ベンゼン環のC-4′にアルコキシ基が結合すると甘味度が増す。つまり、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン（甘味度1000）の甘味度は、ナリンギンジヒドロカルコン（甘味度500～700）の甘味度よりもはるかに高い[23]。

モグロシドVは、ウリ科のつる植物であるモモルディカ・グロスベノリから抽出されるトリテルペノイド配糖体分子であり、甘味度は300である（図6（c））。ステビオシドと同様に、結合した糖基の数や種類によって甘味度が異なり、C-11位のヒドロキシル基が破壊されると苦味が出ます[24]。私の国では、乾いた咳、喉の痛み、その他の病気の治療によく使われています[25]。 800年もの栽培・利用の歴史がありますが、2004年まで商品化されていませんでした。

図6 (a) ステビオシド、(b) ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、(c) モグロシドV

02

ジペプチド、タンパク質

アミノ酸はタンパク質を構成する基本単位です。タンパク質を構成する天然アミノ酸はほとんどがL型で、その多くは苦味を持ちますが、D型アミノ酸は甘味を持ちます[26, 27]。 AH-BX 三角形理論は、甘味分子内の AH-BX 部分が時計回り方向に配置されている場合にのみ、甘味受容体の 3 つの結合基と相互作用して甘味を生成することを指摘しています。 D型アミノ酸のAH-BXは時計回りに配列され、L型アミノ酸は反時計回りに配列されるため、甘味と苦味という全く反対の味が生まれます（図7（a））。

2.1 ジペプチド

ジペプチド甘味分子とは、アスパルテームやネオテームなど、2つのアミノ酸の脱水縮合によって形成された分子間のペプチド結合を持つ化合物を指します。 1965 年、ジェームズ・M・シュラッターは偶然、甘味分子アスパルテーム (学名アスパルテーム) を入手しました。アスパルテームには甘味があり、これは主に分子上のベンゼン環が甘味受容体の疎水性領域と疎水性相互作用を起こす能力に基づいています。ネフロとティンティは、甘味受容体には約1nm離れた2つの疎水性領域が含まれている可能性があると提唱した[28]。この理論的根拠に基づいて、アスパルテーム分子にアルキル基を結合させて第2の疎水性領域を得て、新しい物質であるネオテームが合成されました。アスパルテームの甘味度は120～200であるのに対し、ネオテームの甘味度は7000～13000と高い（図7(b)）。導入されたアルキル基の主炭素原子数が3または4で、末端炭素原子の分岐数が多いほど疎水性が高くなり、甘味も高くなります[29]。 2008年、コカコーラ社は、甘味度が高く、カロリーゼロで、虫歯を予防するアスパルテームを使用した新しい「無糖」コーラを発売しました[30]。さらに、同じ甘さのアスパルテームはショ糖のわずか70%のコストで済むため、甘味料市場で競争力があります。

図7 (a) D、L-アミノ酸、(b) アスパルテームとネオテーム

2.2 タンパク質

植物性スイートプロテインとは、天然植物から抽出されたスイートタンパク質高分子を指します。 1972 年、VanderWel らは、果実から甘味成分であるタウマチンを抽出した[31]。人間とサルの甘味受容体だけがそれに反応し、その甘さを感知することができます。それ以来、甘味タンパク質は人間の視覚に入ってきました。その後、科学者たちは、さまざまな甘味レベル（100～10,000、表1）のさまざまな植物性甘味タンパク質を分離し、精製しました。これらはすべて以下の特徴を持っています：（1）特徴的な配列がない[32] （２）甘味はタンパク質表面の負電荷が減少するにつれて増加する[33] （３）分子内水素結合と疎水基が甘味に影響を与える。 （４）甘味タンパク質と甘味受容体の間には複数の結合点が存在する可能性がある。 （５）人体内でアミノ酸に分解され、その吸収と利用はインスリンに依存しない。

植物性甘味タンパク質は、甘味度が高く、カロリーが低く、虫歯を予防する能力があるという特徴があります[34]。食品、飲料、医薬品の製造に使用することができます[35]。ただし、タンパク質は高温で変性しやすいため、甘いタンパク質を含む食品は高温では使用できません。これらの甘味タンパク質を含む果実資源は豊富ではなく、果実の輸送や抽出コストなどの理由から、大規模生産は難しいのが現状です。

表1 甘味タンパク質とその甘味

03

スルホンアミド

スルホンアミド甘味分子とは、サッカリン、シクラメート、アセスルファムカリウムなど、化学者によって偶然得られたスルホンアミド官能基を含む分子のクラスを指します。この分子はAH-B甘味理論を満たしています（図8）。スルホンアミド甘味分子の甘味は分子の体積と置換基の体積に関係しており[36]、これが「甘味三角形」間の距離、ひいては甘味に影響を与えます。

図8 スイートスルホンアミドの分子構造

1879年、ロシアの化学者ファルベルグは、偶然、甘味度が300～500の非常に甘い分子サッカリン（学名はo-ベンゾイルスルホンイミド）を発見しました。ファルベルグは合成にトルエン法を用いたが[37]、我が国で一般的に使用されている方法は、無水フタル酸、アンモニア水、液体塩素、硫酸、亜硝酸ナトリウム、硫酸銅、二酸化硫黄などを使用し、アミド化、ホフマン分解、ジアゾ化、スルホニル塩素化、環化などのプロセスを経る、独自に開発された無水フタル酸法である。総収量は80％以上に達する可能性がある[38]（図9（a））。

図9 (a) サッカリン、(b) シクラメート、(c) アセスルファムカリウムの合成経路

サッカリンは体内に入ってから24時間以内にほぼ完全に代謝され、人体に影響を与えません。しかし、高濃度のサッカリンを与えるとマウスにがんが発生するという報告があり、1912年に米国で禁止されましたが、第一次世界大戦中の食用砂糖不足により、サッカリンは再び使用されるようになりました。世界保健機関（WHO）の合同委員会は1977年にサッカリンの一日許容摂取量（ADI）を0～2.5 mg/kgと定めました。私の国では、生産コストが低く、年間消費量が約1万トンのサッカリンナトリウムを使用しています。しかし、近年の天然甘味分子の増加により、サッカリンの生産規模は縮小しています。

1937年、イリノイ大学の学生だったマイケル・スヴェダは、偶然、甘さが30～60のシクラミン酸ナトリウム（学名：シクロヘキシルアミノスルホン酸ナトリウム）を発見しました。その合成は、一般的にシクロヘキシルアミンとアミノスルホン酸を 165°C で反応させてシクロヘキシルアミノスルホン酸を生成することによって行われます。温度が 130°C 以下に下がったら、生成物を 10% Na2CO3 溶液に溶解します。再結晶後、収率は97.5％に達する可能性がある[39]（図9（b））。しかし、溶液中ではゆっくりと加水分解され、無機硫酸塩と有毒なシクロヘキシルアミンを生成します。通常、摂取後、40% は尿から、60% は便から排出されます。体内に蓄積されないため、40か国以上で使用が承認されています（米国では禁止されています）。その安全性については、学界でまだ議論が続いています[40]。 1982年にWHOはサッカリンの1日の許容摂取量を0～11mg/kgと規定しました。

1967年、ドイツの科学者K.クラウスは研究中に偶然アセスルファムカリウムを入手しました。学名はアセスルファムカリウム、甘味度は130～200です。その合成方法（図9（c））では、通常、アミノスルホン酸、ジエチレンケトン、トリエチルアミン、三酸化硫黄を原料とする戦略が採用されます。反応条件は穏やかで、純度と収率（81.6%）は高い37。摂取後、100%がそのままの形で尿中に体外に排出されます。通常は分解せず、食品と化学反応を起こしません。一日の許容摂取量は0～15mg/kgです。食品・飲料業界では、甘味料の使用量を減らして甘味を高めるために、アセスルファムKとアスパルテームを混合することが一般的です。

04

結論は

甘い化学物質は私たちの日常生活のいたるところに存在し、糖化合物は人間にとって主なエネルギー源です。分子構造甘味理論の発展は、人々が甘味化合物を定義および区別するのに役立つだけでなく、科学者が新しい甘味料を開発するための理論的指針も提供します。甘味の定義と定量化はより科学的、デジタル的、体系的である必要があり、関連分子の構造活性相関の研究にはより広範な実験の蓄積が必要です。これは、人工知能甘味化学の発展に強固な理論的基礎を提供し、より大きな応用価値を持ち、病気を引き起こさない甘味分子の開発の方向性を示すものとなるでしょう。人々の生活水準の継続的な向上と関連する精密化学の総合的な発展に伴い、甘味化学はより総合的な科学と産業の飛躍をもたらすでしょう。

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この記事は、2020年に『化学教育』第16号に掲載されたものです。原題は「味覚化学の甘味化学」で、著者の許可を得て『Fanpu』に掲載されました。