ヘビースモーカーでも肺がんにならない人がいる一方で、タバコを吸わないのに肺がんになる人がいるのはなぜでしょうか？

非喫煙者の肺がんを病気のカテゴリーとみなした場合、肺がんはがんによる死亡原因の中では7位、最も一般的ながんの中では11位または12位にランクされるでしょう。

ジェフリー・カバット

コンピレーション |チョウゲンボウ

肺がんは世界で2番目に多いがんです。 2020年だけでも、180万人の肺がん患者が死亡し、220万人の新規感染が確認された。同時に、肺がんは最も一般的ながんであり、主な原因がわかっており、予防可能です。それにもかかわらず、肺がんの原因については未だ解明されていない謎がいくつか残っています。なぜヘビースモーカーの中には肺がんの運命を回避できる人がいるのでしょうか?残念ながら、喫煙しない人でも肺がんを発症する人がいるのはなぜでしょうか?

今年4月にネイチャー・ジェネティクス誌に発表された研究によると、喫煙者の中にはタバコに含まれる発がん物質に「適応」している者もおり、それが危険ながんを引き起こす突然変異の回避に役立っているようだという。 [1]

「喫煙量の増加は変異負荷の増加と相関しない」とニューヨークのアルバート・アインシュタイン医科大学の研究著者らは述べた。 「私たちのデータは、ヘビースモーカーの中には、突然変異の蓄積を抑える手段が体内にあるため、長生きする人もいることを示唆している。こうした人々は、非常に効率的なDNA損傷修復システムを持っているか、喫煙中に体内に入る物質を解毒できるはずだ。」

この説明は最初の質問には答えることができますが、2 番目の質問にはまだ答えられていません。なぜ世界中で毎年何万人もの非喫煙者が肺がんと診断されるのでしょうか?

非喫煙者の肺がん

西洋では、喫煙は肺がんの原因の80～90％を説明することができます。可能性は低いが、喫煙者が全員喫煙をやめれば、高所得国における肺がんの大半は回避できる可能性がある。主な原因がわかっている他の 2 つの一般的な癌は、皮膚癌と子宮頸癌です。後者の原因はヒトパピローマウイルス（HPV）であるため、子宮頸がんはワクチン接種によってほぼ完全に予防できます。

しかし、肺がんは違います。肺がんの疫学的、臨床的、生物学的特徴は世界の地域によって大きく異なります。米国では、毎年約24万人が肺がんと診断され、13万人が死亡しており、男性と女性の肺がん発症率はほぼ同じで、どちらも減少傾向にあります。中国では男女ともに肺がんの発生率が増加しており、男性の肺がんの発生率は女性の約2倍となっている。

西洋諸国では、肺がんのほとんどは喫煙に関連しています。しかし、世界中の男性の肺がん患者の約 15%、女性の肺がん患者の約 53% は喫煙したことがないと推定されています。

図 1. 肺がんを患う非喫煙患者 6 名の胸部 X 線写真。がん組織の位置は赤で示されています。丨画像提供: The Guardian

非喫煙者の肺がんは、腺組織の癌化によって形成される悪性腫瘍である腺癌に分類されることが多いです。肺、乳房、前立腺、結腸、その他の体の部位に発生する可能性があり、主に女性と東アジア人に見られます。対照的に、喫煙者に最も多く見られる肺がんの種類は、扁平上皮がんと小細胞がんです。前者は皮膚がんなどの扁平上皮細胞ががん化してできる悪性腫瘍で、後者はがん細胞が顕微鏡で見ると小さく丸い形をしていることからこの名がつけられました。

非喫煙者の肺がんを疾患カテゴリー（LCINS）とみなすと、肺がんはがんによる死亡原因の中では7位、最も一般的ながんの中では11位または12位にランクされます。

科学者たちは40年以上にわたり、喫煙経験のない人が肺がんを発症する原因となる環境リスク要因を探し求めてきた。潜在的な要因としては、受動喫煙、屋内のラドンガスへの曝露、石炭やその他の燃料を燃やす台所からの煙への曝露（特に低所得国）、さまざまな大気汚染物質、既存の肺疾患、ホルモンおよび生殖要因（喫煙したことのない女性の肺がん発症率が高い理由を説明できる）、遺伝的感受性などが挙げられます。その他の潜在的な危険因子としては、アスベストや癌を引き起こすウイルスなどが挙げられます。

多くの研究でこれらの要因が調査されていますが、その影響は比較的弱く、大多数のケースを説明できないようです。

環境と遺伝

2012 年に実施された非喫煙者の肺がんに関する疫学的調査では、「しかしながら、非喫煙者の肺がん症例の大部分は、既知の環​​境リスク要因と明確に結び付けられず、この分野でのさらなる疫学的研究が緊急に必要であることが示唆される」と結論付けられています。 [2]

説得力のある環境リスク要因はまだ見つかっていませんが、主に分子マーカーの調査や腫瘍の発達を促す変異に関する研究により、臨床応用の潜在的価値を持つ新たな知見がいくつかの研究でもたらされています。 「非喫煙者の肺がん」は、独特の分子的および遺伝的特徴を持つ疾患であるという証拠が示されています。

化学変異原は、DNA に作用してその構造を変化させ、遺伝子変異を引き起こす化学物質の一種です。がんは一般に、腫瘍抑制遺伝子、がん遺伝子、DNA修復に関与する遺伝子など、DNA上の重要な遺伝子に結合する変異原によって引き起こされます。 DNA 損傷が修復されない場合、遺伝物質は永久的に変化し、細胞は分裂を続け、クローン（同じ遺伝物質を持つ細胞のグループ）を形成し、その後、臨床的に腫瘍として認識される本格的な腫瘍に成長します。タバコの煙には、DNAに結合して化学修飾を導入し、特定の変異の痕跡を持つ肺がんゲノムを形成する60種類以上の変異原が含まれています。

しかし、喫煙の強い発がん作用を説明できる特定の変異はどれでしょうか?答えを見つけるのは簡単ではありません。この記事の冒頭で述べたアルバート・アインシュタイン医科大学の最近の研究[1]では、肺がんにかかりやすい細胞（基底上皮細胞）の前駆細胞を特定するために新しいアプローチが使用されました。

研究者らは、14人の非喫煙者と19人の喫煙者の正常な肺組織を調べた。そのうち、非喫煙者14人のうち肺がんを発症したのはわずか1人だったが、喫煙者19人のうち13人が肺がんを発症した。喫煙者と非喫煙者の両方において、突然変異の数は年齢とともに増加した。喫煙者の場合、突然変異の数は累積喫煙量（喫煙者自身の報告に基づく）とともに増加しますが、累積喫煙量が 23 パック年を超えるヘビースモーカーの場合、突然変異の数はそれ以上増加しません。しかし、肺がんを発症しなかった人と発症した人の両方の非喫煙者の正常肺組織の突然変異の数には有意差がなかった。つまり、肺がんを発症した非喫煙者の突然変異の数は他の人より多くなかったということだ。 （翻訳者注：喫煙量の単位は「パック・イヤー」です。1パック・イヤーは、1年間に1日20本のタバコ（1パック）を吸うことと定義され、1日1本のタバコを20年間吸うことに相当します）

注目すべきは、喫煙者の場合、肺がんの有無にかかわらず、正常な肺組織の変異の数に差がなかったことである。したがって、喫煙に関連するどの変異が肺がんの発症を決定するのかは、まだ正確にはわかっていません。さらに、ほとんどの喫煙者は肺がんを発症しないので、遺伝的感受性も重要な役割を果たしているに違いありません。

なぜアジア人は感染しやすいのでしょうか?

アジアにおける肺がんの疫学は西洋におけるそれとは異なることが長い間認識されてきました。アジア人女性の喫煙率はアジア人男性に比べてはるかに低く、女性の肺がんは主気管支に発生する扁平上皮がんや小細胞がんではなく、肺の末梢に発生する腺がんであることが多い。

したがって、喫煙者に発生する肺がんと、非喫煙者、特に東アジアの女性に発生する肺がんは、まったく反対の特徴を持っているように見えます。喫煙者にとって強力な発がん物質が発見されましたが、それがどのようにしてがんを引き起こすのかはまだ明らかではありません。喫煙経験のない人の場合、ほとんどの場合、がんを引き起こす突然変異を見つけることができます（注：ドライバー突然変異とは、がんの発生と進行につながる遺伝物質の変化です）が、環境要因の証拠は存在しないか、非常に弱いかのどちらかです。

図 2 異なる時期に肺がんを発症した非喫煙者の割合。 [3]

他の研究では、喫煙者の肺がんと非喫煙者の肺がんのゲノムマーカーとドライバー変異に多くの驚くべき違いがあることがわかりました。 [4] 例えば、腫瘍抑制遺伝子TP53の変異は喫煙者の肺がんに多く見られます。がん遺伝子KRASの変異は喫煙者の肺がんでは一般的ですが、「非喫煙者の肺がん」ではまれです（43％対0％）。対照的に、EGFR（上皮成長因子受容体）変異は非喫煙者の肺がんでは一般的ですが、喫煙者の肺がんではまれです（ある大規模研究では54％対16％）。

さらに、次世代シークエンシング技術を用いたいくつかの研究[4]では、喫煙者のタンパク質コード領域に関わる変異の総数は非喫煙者よりも有意に多いことが示されており（中央値209対18）、これは非喫煙者の変異発生率が90%低いことを意味します。

全体的に、非喫煙者の肺がんでは遺伝子変化がより少なかった。この事実は、これらの変異のほとんどが癌の発生に関与している可能性があることを意味します。このため、研究者らは、非喫煙者の肺がんは「肺がんを引き起こす原因となる変異が比較的豊富で、簡単に特定できる」可能性があると考えている。

研究者らは、さまざまな集団や地理的地域にわたって、EGFR変異は非喫煙者の肺がんにおいてより頻繁に発見されることを一貫して発見している[4]。 EGFR（上皮成長因子受容体）は上皮成長因子受容体であり、チロシンキナーゼ（TK）でもあるため、EGFR-TKと略されることもあります。通常の EGFR は上皮成長因子 (EGF) に結合した後にのみ活性化されますが、活性化変異を持つ EGFR は上皮成長因子に結合する必要がなく、活性化状態のままになります。研究者らは、化学療法薬としてのさまざまな EGFR-TK 阻害剤の効果を比較するために、多くのランダム化臨床試験を実施してきました。 EGFR-TK変異を持つ患者を対象とした臨床試験を通じて、科学者らは、EGFR-TK変異陽性の進行性非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する標準的な第一選択治療として阻害剤を使用できることを立証しました。この薬の名前はエルロチニブ（商品名タルセバ）です。 EGFR-TK 変異を持つ患者は、エルロチニブに反応する可能性が約 60% あります。

非喫煙者の肺がんの治療に携わる2人の研究者は、論文の結論で次のように書いている。「シークエンシング技術の発達とそのコストの低減により、近い将来、慢性骨髄性白血病（CML）や消化管間質性腫瘍（GIST）の場合と同様に、進行した非喫煙者の肺がんを主に分子標的療法で治療し、このタイプの肺がんの長期制御を達成できるようになるだろう。」[4]

こうした進歩にもかかわらず、肺がんの変異の状況は複雑であり、これらのがんは第一選択治療に対する耐性を獲得する可能性があることを私たちは強調します。したがって、新たな標的療法、多剤併用療法、補助としての免疫療法に焦点を当てた研究はまだたくさんあります。

肺がん研究のポイント

まず、受動喫煙、ラドンガス、アスベストなど、測定が困難であったり、微妙であったりする要因に関する疫学研究は、信頼できる生涯非喫煙者に焦点を当てるべきである。喫煙は確かに肺がんの強力な危険因子であるため、喫煙によって引き起こされる肺がんのリスクはアスベストよりもはるかに高くなります。

非喫煙者の肺がんの原因についてはほとんどわかっていないため、これらの研究結果が非喫煙者の肺がんの大部分を説明できる可能性は低いことを認めるのではなく、研究されてきた潜在的な危険因子間の関連性とその重要性を過大評価する傾向があるかもしれません。

受動喫煙に関しては、フランスの研究[5]で、非喫煙者と喫煙者の肺がんに関連する主要な変異を調べたところ、生涯一度も喫煙したことのない肺がん患者において、受動喫煙と「喫煙者様変異シグネチャースペクトル」の間に明確な関連性は見られませんでした。したがって、受動喫煙だけでは肺がんの体細胞変異の特徴を判断するのに十分ではないと思われると研究者らは結論付けた。

第二に、喫煙者と非喫煙者における肺がんの悪性転換メカニズムの類似点と相違点を特徴づけることは、悪性転換プロセスとがんの進化のメカニズムを理解するのに役立ちます。特定の突然変異は同時に発生しません。この特性は、元喫煙者と非喫煙者では肺がんの遺伝経路が異なることを強く示唆しています。

第三に、非喫煙者の肺がんの主な原因を特定するのが難しいことから、多くの種類のがんについては、50年間の疫学研究にもかかわらず、多くの一般的ながんの原因がまだ特定されておらず、これらのがんをまだ予防できないことがわかります。大腸がん、乳がん、膵臓がん、前立腺がん、脳腫瘍、白血病などが含まれます。

これは、がんの外的原因を正確に見つけることがいかに難しいかを示しています。しかし、喫煙は肺がんの原因であり、ヒトパピローマウイルスの感染は子宮頸がんの原因であることがわかっており、これらは言及する価値のある例外です。

つまり、特定のがんを引き起こすドライバー変異を特定することで、患者の生存期間を大幅に延長できる効果的な標的治療法の開発につながる可能性があると考えています。これらの治療法は、重篤な癌の治療において長年待ち望まれていた進歩を表しています。これらの進歩は、がんの原因の特定とは無関係でした。

参考文献

[1] Huang, Z., Sun, S., Lee, M., Maslov, AY, Shi, M., Waldman, S., Marsh, A., Siddiqui, T., Dong, X., Peter, Y., Sadoughi, A., Shah, C., Ye, K., Spivack, SD, & Vijg, J. (2022).加齢と喫煙に関連したヒト気管支上皮細胞における体細胞変異の単一細胞解析。ネイチャー遺伝学、54(4)、492-498。 https://doi.org/10.1038/s41588-022-01035-w

[2] McCarthy, WJ, Meza, R., Jeon, J., & Moolgavkar, SH (2012).第 6 章: 非喫煙者の肺がん: 疫学とリスク予測モデル。リスク分析：リスク分析協会の公式出版物、32 Suppl 1（Suppl 1）、S69–S84。 https://doi.org/10.1111/j.1539-6924.2012.01768.x

[3] Ou、SH、Ziogas、A.、および Zell、JA (2009)。アジア民族であることは、非小細胞肺癌（NSCLC）の全生存率にとって好ましい予後因子であり、喫煙状況とは無関係です。胸部腫瘍学ジャーナル：国際肺癌学会公式出版物、4(9)、1083-1093。 https://doi.org/10.1097/JTO.0b013e3181b27b15

[4] Subramanian、J.、および Govindan、R. (2013)。非喫煙者における肺がんの分子プロファイル。 EJCサプリメント：EJC：EORTC（欧州がん研究治療機構）の公式ジャーナル...[et al.]、11（2）、248–253。 https://doi.org/10.1016/j.ejcsup.2013.07.004

[5] Couraud, S.、Debieuvre, D.、Moreau, L.、Dumont, P.、Margery, J.、Quoix, E.、Duvert, B.、Cellerin, L.、Baize, N.、Taviot, B.、Coudurier, M.、Cadranel, J.、Missy, P.、Morin, F.、Mornex, JF、Zalcman, G.、Souquet、 PJ、および BioCAST/IFCT-1002 研究研究者 (2015)。受動喫煙は非喫煙者の肺がんの身体的プロファイルに影響を与えない。ヨーロッパ呼吸器ジャーナル、45(5)、1415-1425。 https://doi.org/10.1183/09031936.00097314

[6] Couraud, S.、Zalcman, G.、Milleron, B.、Morin, F.、および Souquet, PJ (2012)。非喫煙者の肺がん - レビュー。ヨーロッパ癌学会誌（オックスフォード、イギリス：1990年）、48（9）、1299-1311。 https://doi.org/10.1016/j.ejca.2012.03.007

編集元
https://geneticliteracyproject.org/2022/06/14/unraveling-the-mystery-of-who-gets-lung-cancer-and-why/#

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