アトピー性皮膚炎などの自己免疫疾患にどう対処すればいいのでしょうか？

重度のアトピー性皮膚炎を患っている女の子に会いました。彼女は体の多くの部分に皮膚病変と色素沈着があると話した。最近、彼女は恋する男の子に出会ったが、体の傷のせいで、彼に向き合う勇気がなかった。彼女は、この重荷を一生背負い続け、決して幸せになれないとさえ感じています。

実際、アトピー性皮膚炎の問題を解決するのに役立つ可能性のある新しい技術が絶えず登場しているので、それほど悲観的になる必要はないと思います。今日は、自己免疫疾患への対処法についてお話ししましょう。

01. 自己免疫疾患の治療のためのキメラ免疫細胞

2024年を例に挙げてみましょう。技術の進歩に注目していれば、新しい技術の応用が加速していることもわかるでしょう。

2024年に最も注目すべきテクノロジーは何でしょうか?異なる分野の人々は異なる焦点を持っています。興味深いことに、トップジャーナルであるネイチャーとサイエンスは、毎年のトップ10科学論文の中で、同じ科学的問題、すなわち自己免疫疾患の治療におけるキメラ免疫細胞の使用について同じ見解を示しています[1,2]。自己免疫疾患は、多くの場合、複数の併存疾患を伴います。新たな生物学的治療法の出現により、このような複雑な疾患の治療に新たな希望がもたらされました。

ネイチャーとサイエンスのトップ10論文はすべてキメラ免疫細胞療法に関するもの

現在、中国では多くの革新的な製薬会社が誕生し、IL-4を標的とするシピトバズマブ（アトピー性皮膚炎、鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎の治療に使用）など、自己免疫疾患の病因を標的としたさまざまな医薬品を開発しています。 IL-1を標的とするリロナセプト（若年性クリオピリン関連周期性症候群の治療に使用される） IL-17を標的とするセレコキシブ（乾癬の治療薬）など。

今回、ネイチャーとサイエンストップテンの両誌は、自己免疫疾患への応用を目的としたキメラ免疫療法を紹介したが、これはアトピー性皮膚炎などの自己免疫疾患に対する新たな可能性となる可能性がある。

02. 自己免疫疾患、免疫システムの「自己攻撃」

ドラマ「武林外伝」では、秀才と季無明の素晴らしい論争が季無明を「私は自殺する」という逆説へと導いた。それ以来、「I x myself」は古典的なミームとなり、多くの集中砲火やチャットで広く拡散されました。自己免疫疾患はまさに「私×私自身」です。人間の免疫システムは強力な守護者です。免疫システムは、細菌やウイルスなどの外部の有害な微生物に抵抗できるだけでなく、炎症や変異細胞などの自身の有害な病変を除去することもできます。しかし、自己免疫疾患の患者の場合、免疫システムは敵と味方を区別できず、代わりに自分自身を攻撃します。

数多くの自己免疫関連疾患のうち、2型炎症性疾患はより一般的で複雑であり、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息、食物アレルギーなど、さまざまな疾患を網羅しています。次に、比較的成熟しており、明確な論理的連鎖を持つアトピー性皮膚炎を例に、科学者と医師が自己免疫の問題をどのように解決しているかを見ていきます。

03. アトピー性皮膚炎とは？

アトピー性皮膚炎（AD）は慢性の皮膚の炎症です。他の皮膚炎とは異なり、自己免疫疾患です。体の免疫細胞が皮膚バリアの損傷に対して持続的な異常反応を起こすため、治癒困難な皮膚炎の症状が発生します。それだけでなく、アトピー性皮膚炎は鼻炎や喘息など他の疾患を引き起こすことも多く、「一つの疾患が複数の疾患を引き起こす」ともいわれています。したがって、効果的な対処方法を見つけることが急務です。

では、自己免疫疾患であるアトピー性皮膚炎にはどのように対処すればよいのでしょうか?以下でそれについてお話ししましょう。

04. 単純で粗雑な方法 - 免疫力の抑制

まず、単純かつ大雑把な始まりは、免疫を抑制することです。アトピー性皮膚炎に苦しむ人は非常に多いため、この問題に関する研究は早くから開始されてきました。研究者たちは、アトピー性皮膚炎が免疫と密接に関係していることを発見し、臨床では一見単純かつ直接的な方法である免疫を抑制することを選択しました。結局のところ、アトピー性皮膚炎の発症には免疫力が重要な役割を果たしており、免疫力を抑制することで皮膚炎の症状を緩和できるのです。しかしすぐに問題が発生しました。

人間の免疫力は身体の健康を全面的に保証するものです。全体的な免疫力が抑制されると、さまざまな問題が生じます。免疫抑制剤の使用後、急性腎障害、肝中毒、発熱などの免疫抑制剤関連の臨床イベントの発生率が増加する[3]。同時に、がんの発生率も増加しています。これは理解するのが難しくありません。なぜなら、腫瘍細胞を特定して排除することは免疫の重要な機能の 1 つだからです。免疫力が抑制されると、腫瘍を制御する力が弱まり、当然がんのリスクが高まります。

05. 比較的正確なブレークスルー：JAKi免疫抑制剤

免疫抑制剤の蔓延という問題に直面した研究者たちは、継続的な調査を通じて、JAK がアトピー性皮膚炎の発症に重要な役割を果たしていることを発見しました。非受容体チロシンキナーゼである JAK は、さまざまなサイトカイン (インターロイキン IL など) と相互作用して、複雑な免疫シグナル伝達ネットワークを形成します。 JAK阻害剤は、JAKの活性を阻害し、免疫細胞のシグナル伝達をブロックし、免疫反応を調節することで、免疫抑制効果を発揮します。

すぐに、経口 JAK 阻害剤のウパダシチニブ、アブロシチニブ、局所 JAK 阻害剤のデルゴシチニブ、ルキソリチニブなどの一連の JAK 阻害剤が開発され、アトピー性皮膚炎の治療選択肢が大幅に増えました。

しかし、投薬期間が長くなるにつれて、徐々に新たな問題が出てきます。一方、JAK は複数のサイトカインシグナル伝達経路に関与しており、JAK を阻害すると必然的に他の正常な生理機能に影響を及ぼします。一方、細胞内の JAK1 阻害剤の濃度が増加すると、JAK1 阻害剤は選択性を失い、治療効果が低下します。したがって、より正確な治療戦略がまだ必要である。

06. より精密な進歩：モノクローナル抗体医薬品

より正確な治療を実現するにはどうすればよいでしょうか?アトピー性皮膚炎の研究が進むにつれて、これが極めて複雑なプロセスであることが判明しています。アトピー性皮膚炎は複数の遺伝子が関与しているため、単一の遺伝子をターゲットにして問題を解決することは難しく、広範囲の治療では同じ過ちを繰り返すことになります。では、複数の遺伝子に一度に取り組む方法を見つけることは可能でしょうか?これにはタンパク質構造の助けが必要です。タンパク質構造の空間的立体配座のさまざまな部分に対応する結合部位が存在します。この機能を利用すると、タンパク質が複数の機能を実行できるようになります。

アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息、アレルギーなどの2型炎症性疾患を扱う際、科学者はJAK以外のILファミリーに注目し、複数のILに結合できるタンパク質抗体を見つけることが鍵となっています。実は、このアイデアは非常に困難です。シピバイマブの開発を例にとると、数百億の抗体のライブラリーからスクリーニングを行った結果、ほとんどの抗体は複数の部位に結合できなかったり、結合安定性などの問題があったりしました。

複数回のスクリーニングを経て、最終的に大きな可能性を秘めた 500 個の高結合抗体が得られました。空間的コンフォメーションに基づくさらなるスクリーニングを経て、最終的に優れた安定性と免疫原性を備えたセパキスマブが得られました。タンパク質構造の観点から見ると、シピキマブはタンパク質の空間構造に結合するという明らかな利点を持っています。 IL-4Rα、IL-13 Rα1、IL-13に同時に結合することができます。これらのインターロイキン因子は、アトピー性皮膚炎の発症における重要な因子です。

臨床研究では、シピニブはアトピー性皮膚炎に効果的であり、EASI-75 反応率は最大 92.5% であることが示されています。アトピー性皮膚炎の痒み症状も効果的に改善し、効果も比較的早く現れます。医師のフィードバックによると、患者の中には薬を1日服用した後、かゆみが改善し、発疹が徐々に治まったと感じた人もいた。全体的な改善速度は類似薬剤の中でトップクラスです。

臨床データでは、シピトバズマブが頭頸部、体幹、四肢に改善効果があることも示されています。特に、これまで生物学的製剤が皮膚病変の軽減に効果を発揮できなかった頭頸部領域においても、シピキマブは良好な改善効果を発揮します。

シピニブはアトピー性皮膚炎をより正確に標的とするため、従来の広範囲免疫抑制剤に伴う多くの問題をある程度回避できます。同時に、ポリープを伴う慢性副鼻腔炎に対する新たな適応症の承認など、他の免疫関連疾患への応用の見通しも示しています。

07. CAR-T療法は有望

現在、免疫学の発展により、新世代の免疫療法であるCAR-T療法が登場しています。 CAR-T はキメラ抗原受容体 T 細胞の略称で、中国語ではキメラ抗原受容体 T 細胞療法を意味します。名前が示すように、免疫 T 細胞を変換して、より強力な細胞認識能力を与えます。免疫細胞の機能不全はまさにさまざまな免疫疾患の根本的な原因であり、アトピー性皮膚炎も例外ではありません。発症過程において、自己反応性T細胞は様々なレベルで皮膚の免疫反応に関与する可能性がある[5]。

従来、T細胞を直接操作することは困難でしたが、近年のCAR-T技術の発達により可能になりました。おそらく将来的には、アトピー性皮膚炎の治療にCAR-T技術がさらに応用されるようになるでしょう。

最後に、2024年のネイチャーとサイエンスのトップ10論文の両方で、自己免疫疾患などの非常に困難な疾患の治療にキメラ免疫療法が優先的に取り上げられたという事実は、この技術が急速に進歩していることを意味しており、アトピー性皮膚炎の解決はそう遠くないということなので、悲観しないでください！

1 ネイチャー誌の10人 2024年の科学の形成に貢献した10人。ネイチャー |第636巻 | 2024年12月19日/26日 | 543

2 サイエンス 2024 今年のブレークスルー。サイエンス 386 巻、6727 号: 2024 年 12 月 2024

3 アームストロング、エイプリル W.、他「アトピー性皮膚炎の米国成人患者における全身免疫抑制剤の実際の使用パターン」 PLoS One 14.1 (2019): e0210517.

4 ヴァイディンガー、ステファン。 「アトピー性皮膚炎。ネイチャーレビュー（2018）4：1。」

5 カルリエ、ティナ・デ・ブリュイン、他「自己反応性T細胞とアトピー性皮膚炎におけるその役割」自己免疫ジャーナル120（2021）：102634。