あなたを救うものは何でしょう？治癒不可能なアルツハイマー病？

アルツハイマー病（通称老人性痴呆症）は私たちにとって少し遠い病気ですが、多くの高齢者にとって避けられない根強い病気です。どう対処したらいいでしょうか？これは、一般の人々と学術界の両方が常に懸念してきた問題かもしれません。今日はこの問題について体系的にお話しします。

01. アルツハイマー病：忘れ始めると

記憶力が悪いというのは、私たちがよく自分に言い訳として使いますが、記憶力が悪いことが本当の病気になってしまうと、それはよくないかもしれません。

これはアルツハイマー病の重要な症状です。神経変性疾患であるアルツハイマー病の典型的な症状は記憶喪失です。徐々に多くのことを忘れていくことを想像してください。まず、短期記憶力が低下し、次に最近の出来事を忘れ始め、さらに遠い出来事も忘れるようになり、最終的には同僚、友人、さらには子供のことを思い出せなくなります。これは何てひどいことなんだろう。さらに、アルツハイマー病は、患者が完全にこの世を去るまで、言語能力や運動能力の低下、認知障害など、多くの問題を伴います。

（写真出典：インターネット）

この病気は非常に古くから記録されていますが、ドイツの精神科医アルツハイマーが初めて自分の名前にちなんでこの病気に名前を付けたのは 1901 年になってからでした。その後数年で、彼はこの病気が珍しいものではなく、広く一般の人々に蔓延していることを発見した。

研究によると、アルツハイマー病は加齢とともに増加する典型的な病気です。例えば、米国では、60～74歳の年齢層におけるアルツハイマー病の発症率は5.3％であるのに対し、74～84歳の年齢層ではこの割合は13.8％に上昇し、85歳以上の人ではアルツハイマー病の割合は34.6％にまで高くなる[1]。

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今日では、医師も科学者も、アルツハイマー病は早期に発見し治療する必要があると言っています。

この経験的真実の背後には、アルツハイマー病の研究と医薬品開発における痛ましい問題が潜んでいます。アルツハイマー病は治癒できないのです。

02. アルツハイマー病は治らない

過去100年間で、我が国の科学技術と医学は大きな進歩を遂げました。誰もが恐れるがんの分野でも、私たちは大きな進歩を遂げてきました。手術、化学療法、放射線療法、免疫療法などの一連の戦略はすべて改善されています。特殊な血液腫瘍を完全に治すことができる免疫療法さえあります。

しかし、アルツハイマー病は数百年前に発見された病気ですが、その治療手段は驚くほど限られており、むしろ「無力」です。これはすべて、アルツハイマー病に関する私たちの研究が挫折に満ちていたという事実によるものです。

03. アルツハイマー病はなぜ発症するのでしょうか?

なぜアルツハイマー病になるのでしょうか?アルツハイマー病患者の脳切片を最初に観察した結果、私たちは深い洞察を得ることができました。

正常な人と比較すると、アルツハイマー病患者の脳は明らかに萎縮しています。病理学的観点から見ると、アルツハイマー病の最も重要な病理学的特徴は、脳内にアミロイドタンパク質（Aβ）で構成される老人斑が多数存在することであり、これがアルツハイマー病のメカニズムに関する最も重要な研究分野であるβアミロイドタンパク質仮説のきっかけにもなりました。つまり、脳内で生成されるAβアミロイドタンパク質は毒性があり、継続的に脳にダメージを与え、最終的には脳の変性変化を引き起こす可能性がある[4]。

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これは実際に実験で確認されています。

Aβはアミロイド前駆体タンパク質（APP）をコードする遺伝子に由来します。通常の状況下では、APP は α-セクレターゼと β-セクレターゼによって切断されて可溶性の s-αAPP ペプチドが形成され、その後さらに p3 ペプチドに切断されます。しかし、稀にAPPタンパク質がβ-セクレターゼとγ-セクレターゼによって切断されAβが形成されることがある【5】。

γセクレターゼの切断位置の違いにより、40個と42個のアミノ酸からなるAβタンパク質（Aβ40、Aβ42）が形成されます。これら2つのタンパク質はADを引き起こす重要なタンパク質であり、特にAβ42は凝集しやすく細胞毒性が強く、最終的にAD患者の脳内にアミロイドプラークを形成します。

逆に、Aβの生成が減少すれば、アルツハイマー病の発症率も減少する可能性があります。例えば、Aβ遺伝子にA673Tというまれな変異が見つかり、Aβの産生を減少させ、それによって人口におけるADの発症率を低下させ、高齢者の認知能力を保護する効果をもたらすことが分かっています[6]。

すべて完璧に思えるが、科学者が脳からAβを直接除去する薬剤を使って、あるいはβセクレターゼとγセクレターゼに作用してAβの生成を減らすことで間接的にAβを除去しようとすると、アルツハイマー病を解決できないという結果になる。

もちろん、最近のAβ56偽造事件を思い浮かべる人も多いでしょうし、これがアルツハイマー病の基本的な仮説を崩すと考える人さえいるでしょう。実際のところ、これは考えすぎです。 Aβ56 は、アルツハイマー病における Aβ 仮説のほんの一例にすぎません。真の Aβ 仮説自体は、今でも時の試練に耐えうる最も基本的な仮説です。

もちろん、一部の科学者は、タウタンパク質[7]によって引き起こされる神経変化の一種である神経原線維変化（NFT）を標的とするなど、アルツハイマー病の他のメカニズムを見つけようと試み、対応する薬剤を開発しましたが、結果は依然として同じで失敗に終わりました。

（画像出典[8]）

さらに、Aβタンパク質構造の進化的起源と口腔疾患の発症とアルツハイマー病の相関関係に基づいた微生物感染仮説を提唱する科学者もいるが、現時点では解決策は見つかっていない。

アルツハイマー病のメカニズムと治療法の探究は長年にわたり続けられてきたが、失敗を繰り返してきたと言える。

もちろん、これによってアルツハイマー病の治療薬の開発が止まることはありません。たとえば、CDE (国家食品医薬品局医薬品評価センター) の Web サイトには、アルツハイマー病治療薬に関する研究が現在も継続して掲載されています。おそらく将来、アルツハイマー病を治療する本当の薬が見つかるでしょう。ご興味がございましたら、CDE の公式 Web サイトに直接アクセスして、関連する問い合わせを行うことができます。

現在のアルツハイマー病に関しては、最初に提唱されたコリン仮説、つまりアルツハイマー病は神経伝達物質アセチルコリンの減少によって起こるという説が有力です。間違っていると考えられているこの理論は、アルツハイマー病を治療するための唯一の手段となっている。現在、アルツハイマー病の治療薬は基本的にコリンをターゲットにしています。

しかし、この薬は初期段階では一定の緩和効果しかなく、中期および後期段階では効果がありません。

したがって、アルツハイマー病の場合、早期発見と早期治療が唯一の選択肢となる可能性があります。

04. 早期発見と早期治療が現時点で唯一の方法かもしれない

現在、アルツハイマー病の早期発見と早期治療は、基本的に業界のコンセンサスとなっています。では、アルツハイマー病の初期症状とは何でしょうか?

アルツハイマー病の初期症状は判断が比較的難しいと一般的に考えられていますが、それでもいくつかの兆候を見つけることは可能です。典型的な症状は記憶喪失です。記憶喪失は加齢とともによく見られる現象ですが、記憶喪失がより顕著な場合は、心配の種となります。

また、性格の変化もアルツハイマー病の重要な兆候の一つである可能性があるので、高齢者の気質が突然変化した場合は注意が必要です。

臨床現場では、長年の集大成を経て、1984年に確立されたNINCDS-ADRDA基準など、比較的信頼性の高い一連の判定基準も存在します。この一連の検査基準を通じて、アルツハイマー病をかなりの程度まで区別することができます。

早期治療では現在、主にアセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ニコチン受容体調節薬、グルタミン酸受容体拮抗薬などのコリン作動薬が使用されており、アルツハイマー病の初期症状を大幅に改善することができます。この薬は一般人でもアルツハイマー病のリスクを軽減することができます。さらに、抗うつ薬はアルツハイマー病の初期段階にも一定の治療効果があると考えられています。具体的な治療は医師のアドバイスに基づいて行う必要があります。

もちろん、薬物治療に加えて、アルツハイマー病の発症を減らすことができる一連の対策が現実には存在します。

たとえば、身体運動。研究により、身体運動、特に有酸素運動はアルツハイマー病の記憶力と認知機能を大幅に改善できることがわかっています。

たとえば、読書、クロスワードパズル、チェスなどの知的運動もアルツハイマー病の症状を改善することができます。

これらの戦略を早期治療と組み合わせることで、正常な人におけるアルツハイマー病の初期症状を緩和し、発症率を減らすことができます。

また、予防も大切です。

05. どうすれば予防できるでしょうか?

では、アルツハイマー病を予防するにはどうすればいいのでしょうか?一方で、リスク要因を減らし、潜在的なリスクのあるグループに焦点を当てる努力をすべきです。たとえば、特定の遺伝子型には特別な注意が必要です。

通常、APOE4遺伝子型を持つ人は、アルツハイマー病の発症率がAPOE2遺伝子型を持つ人よりも10倍以上高いため、特別な注意が必要です[9]。 TREM2遺伝子も近年発見されたアルツハイマー病のリスクに関連する遺伝子である[10]。

例えば、心血管疾患や脳血管疾患、脳卒中、高コレステロール血症、高血圧、糖尿病、喫煙など、アルツハイマー病の高リスク要因となる疾患には特別な注意を払う必要があるため、これらの疾患群にも特別な注意を払う必要があります。

これを基に、研究では多くの小さな詳細が実際にアルツハイマー病の発症に関連していることが判明しました。

たとえば、健康的なライフスタイル、適切な食習慣、心理的ストレスの軽減はすべて、アルツハイマー病の発症率を減らすことができます。

アルツハイマー病は非常に深刻な影響を及ぼす病気であると言えますが、現実には十分な注目が集まっていません。さらに、適切な薬剤や治療法がないため、アルツハイマー病への対応は早期発見と早期治療でなければなりません。介入が早ければ早いほど、アルツハイマー病の発症率を低下させる可能性が高くなります。

この記事は「時間に囚われた人々 - アルツハイマー病特集」に掲載されます。

[1] Rajan KB、Weuve J、Barnes LL、et al.米国における臨床的アルツハイマー病および軽度認知障害の患者の人口推定（2020～2060年）[J]。アルツハイマー病と認知症、2021年。

[2]アボット、アリソン。 「認知症：私たちの時代の問題」ネイチャー475.7355（2011）：S2-S4。

[3]Zolezzi、Juan M.、Nibaldo C. Inestrosa。 「アミロイドβから神経炎症調節までのアルツハイマー病神経変性の包括的概要」神経炎症のメカニズム（2017年）。

[4] タンジ・RE.アルツハイマー病のシナプスAβ仮説[J]。ネイチャーニューロサイエンス、2005年。

[5] ヌナン J、スモール DH。アルファ、ベータ、ガンマセクレターゼによるAPP切断の調節[J]。フェブレターズ、2000年、483(1):6-10。

[6] Jonsson T、Atwal JK、Steinberg S、他。 APPの変異はアルツハイマー病や加齢に伴う認知機能低下を予防する[J]。ネイチャー、2012年、488(7409):96。

[7]武田修子. 「認知症の診断および治療の標的としてのタウ伝播：可能性と未解決の疑問」神経科学のフロンティア13（2019）：1274。

[8] 武田S. 認知症の診断と治療の標的としてのタウ伝播：可能性と未解決の疑問[J]。神経科学のフロンティア、2019年、13：1274。

[9] ブレノー K、デ・レオン MJ、ゼッターバーグ H (2006 年 7 月)。 「アルツハイマー病」。ランセット。 368（9533）：387–403.

[10]ゲレイロ、リタ、他「アルツハイマー病におけるTREM2変異体」ニューイングランド医学ジャーナル368.2（2013）：117-127。